基于关联规则Apriori算法的真实世界复方苦参注射液治疗恶性肿瘤联合用药药理作用特征的回顾分析

张寅+谢雁鸣+陈岑+张长+庄严

[摘要]探索真实世界复方苦参注射液联合用药特征，针对其治疗恶性肿瘤的临床联用中西药物药理作用关联规律进行分析，为临床合理用药、治法模式的探索及后续深入分析提供参考借鉴。对来自22家医院诊断为恶性肿瘤且使用复方苦参注射液治疗的44 588例患者电子医疗数据进行提取，基于关联规则Apriori算法对所记载的联用中西药物药理特征進行基于电子医疗数据的真实世界回顾分析。研究结果解析了复方苦参注射液与中西药物联合应用治疗恶性肿瘤的真实世界临床规律，为临床治疗思路的拓展提供了有益参考，并为复方苦参注射液的临床合理应用提供了借鉴。鉴于该研究结果不具有强关联性及因果关系推断性，相关结论有待进一步深入研究分析验证。

[关键词]复方苦参注射液； 真实世界； 恶性肿瘤； 联合用药； 关联规则

Association rules analysis of Fufang Kushen injection in combination with

traditional Chinese medicine or modern medications in treating malignant

tumor： realworld retrospective study

ZHANG Yin1， XIE Yanming1*， CHEN Cen2， ZHANG Chang2， ZHUANG Yan3

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2School of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China；

3Navy General Hospital of PLA， Beijing 100048， China）

[Abstract]Fufang Kushen injection is used in real world clinical situations to treat different types of malignant tumors The present study aimed to analyze the association rules of Fufang Kushen injection in combination with other traditional Chinese medicine（TCM） or modern medications in treating malignant tumors based on the electrical medical records extracted from realworld hospital information system This real world retrospective analysis was based on the clinicians' prescriptions regarding to such treatment by combined TCM and modern medications Hospital information system data from 22 hospitals， including electrical medical records of 44 588 patients with malignant tumors and Fufang Kushen injection were included in this study， providing useful reference for the development of clinical treatment ideas， and providing reference for clinical rational use of Fufang Kushen injection High correlation and causal relations were not present in this study， so further exploration and analysis were still needed for the conclusion

[Key words]Fufang Kushen injection； real world； malignant tumor； drug combinations； association rules

上市后中药注射剂的临床应用情况复杂多变，其临床联合用药特征规律解析是中药上市后再评价研究的热点内容，与中药注射剂安全、有效应用关系密切。复方苦参注射液（岩舒）以苦参为君药，白土苓为臣药，共同发挥清热利湿、凉血解毒、散结止痛的功效，用于癌肿疼痛、出血的治疗。自1995年上市以来，被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》治疗用药，并在多种类型恶性肿瘤治疗过程中得到广泛临床应用。基于大样本真实世界数据解析复方苦参注射液临床联合使用中西药物药理作用特征规律，具有重要临床意义，可以为复方苦参注射液的临床合理应用提供参考借鉴，但截至目前相关研究未见报道。

医院信息系统（hospital information system，HIS）记录的电子医疗数据（electrical medical records，EMRs）是临床用药规律的最基础、最可靠、最朴素、最原始的载体，具有采集信息全面、真实、准确，数据量巨大等优势，是真实世界临床实际用药特征的直接数据源，具有很好的学术价值，可以从信息架构上支持开展以解析临床联合用药特征为目标的历史前瞻性研究。

实际临床用药信息数据的繁杂性与离散性，决定了对规律的探求分析，如果单纯建立在基于频数及百分比的描述基础上，仅能实现对显性规律的推测性描述，难以发现联合用药药物间隐藏的内部规律。数据挖掘是从海量数据中提取潜在有价值信息的强大工具。关联规则是不同事件间存在的规律性，关联规则（association rule）算法分析是被广泛应用于单维或多维数据项目集內部隐藏关联的解析[17]，其原理简洁、形式简单、易于解读，适用于基于HIS系统电子医疗数据的临床联合用药规律探索性数据挖掘研究。采用基于关联规则算法的无监督数据挖掘策略，可以获得既往传统统计分析手段未获得的新知识、新信息，加深对于复方苦参注射液临床联合用药特征规律的认知，在专业背景知识引导下，可进行更深入的临床筛选验证，提高临床用药的合理性。

本研究拟基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的医院信息系统数据库[89]，就来自全国22家三甲医院使用复方苦参注射液恶性肿瘤患者的医嘱用药信息等进行基于关联规则Apriori算法的联合用药规律回顾性分析，旨在初步揭示复方苦参注射液真实世界联合用药特征，为其临床合理应用提供线索与借鉴。

1材料与方法

11数据来源本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的HIS大型集成数据仓库[8]。从全国39家大型三级甲等医院信息系统中，抽取诊断为恶性肿瘤且使用复方苦参注射液治疗患者的电子医疗数据，并对所记载的复方苦参注射液与其他中西药物联合应用特征进行分析，实际来源于其中22家医院。

12数据库结构规范化本研究中使用复方苦参注射液患者的电子医疗数据来自于不同三级甲等医院HIS 系统，鉴于上述医院的临床背景不同，所使用HIS软件系统构建方不同，数据结构类型多样，因此在对各医院原始HIS数据提取后，首先须进行数据库结构规范化，使其得以整合为格式固定的集成数据仓库（数据库大体结构包括一般信息表、中西医诊断信息表、医嘱用药记录信息表、实验室检查结果记录信息表等，患者唯一ID作为数据表间关联索引），且各数据表的变量设置规范统一。

13数据标准化在数据库结构规范化基础上，完成数据标准化，原则如下：参照ICD10，结合目标品种适应症疾病特征，对入院西医诊断表疾病名称进行数据标准化清理。参照《中国药典》对医嘱用药信息进行标准化清理：对于西药，将商品名称规范转化为化学名称，将同种化学名称药物合并，依据化学名称进行药理作用分类；对于中成药，同类成分但剂型不同者予以合并，并根据中药成分及功能主治进行药理作用分类。所有分析均基于标准化后的西医诊断与医嘱用药数据。此外对于纳入分析联合用药的界定原则如下：①合并药物使用时间范围，必须在复方苦参注射液使用时间范围内；②鉴于临床实际联合用药的复杂性，分别对复方苦参注射液联合用药药理作用频数位列前20位的中西药物特征开展重点分析。

14数据分析方法Apriori算法是最为常用的经典的关联规则数据挖掘算法，其算法核心为基于两阶段频集递推思想，对数据集进行逐层搜索以迭代识别所有的频繁项目集（frequent item sets）并据此构造关联规则。识别全部频繁项目集是Apriori算法的关键过程，此过程中基于HIS数据库中联合用药变量建立的关联规则模型，受到支持度和置信度的双重约束。

15数据分析软件本研究应用SAS 93统计软件对患者入院一般信息、西医诊断信息、用药部分特征信息进行基于频数与率的描述性分析；应用SPSS Clementine 120，基于关联规则Apriori 算法进行联合用药规律分析。

2结果

21人群一般信息特征基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS数据仓库，共检索到22家医院HIS系统收录的49 597例使用复方苦参注射液的患者数据，44 588例患者的临床诊断为恶性肿瘤（属适应症），其电子医疗数据被提取并纳入本研究。

纳入分析患者包括男性25 411人，女性18 180人，性别记录缺失997人，性别比140∶1；年龄中位数58岁，年龄四分位数间距19岁；住院天数（1213±612） d；使用复方苦参注射液用药疗程（894±603） d，单次用药剂量（1647±563） mL；出院时治疗转归总有效率4944%；病例记录时间最早为2002年8月，最晚为2014年11月。入院科室分布见表1，按频数排序前10位的分别为肿瘤科、消化内科、心血管科、普通外科、放射科、妇产科、血液科、呼吸科、中医科、介入科。

22恶性肿瘤诊断特征在纳入分析的患者中，恶性肿瘤诊断按频数排序见表2，其中前10位分别为肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、骨恶性肿瘤、淋巴瘤、直肠恶性肿瘤、食管恶性肿瘤、卵巢恶性肿瘤。

23西药联合用药药理作用的频数分布特征在纳

入分析的患者中，联用西药药理作用按频数排序见表3，其中前10位分别为抗肿瘤化疗药、免疫调节药、抗生素类药、糖皮质激素药、5HT受体阻断药、镇痛药、质子泵抑制剂、保肝药、营养支持药、多巴胺受体拮抗药。

24中药联合用药药理作用的频数分布特征在纳

入分析的患者中，联用中药药理作用按频数排序见表4，其中前10位分别为清热解毒剂、益气扶正剂、活血化瘀剂、止血剂、通便剂、理气剂、健脾和胃剂、回阳救逆剂、破血剂、消肿散结剂。

25西药联合用药药理作用的关联规则分析在关联规则Apriori算法分析过程中，每条关联规则都呈现为AB形式的蕴涵式，支持度（Support）与置信度（Confidence）是必备的重要约束参数，其公式分别为Support（AB）=P（AUB），Confidence（AB）=P（A|B），任何事件间的关联规则都是在支持度与置信度的条件约束下建立的。简而言之，对于药品A与药品B的关联规则而言：支持度即为在临床用药中同时出现药品A和药品B（2种事件同时发生）的概率，描述药品间关联规则的频度，是对关联规则重要性的度量。置信度是在临床用药中，在使用药品A的基础上再使用药品B（从1个事件发生可以推断另一个事件发生）的概率，属于条件概率，描述药品间关联规则的强度，是对关联规则准确度、可靠性的度量。基于Apriori算法分析，可分别获得与复方苦参注射液联用中药名称及药理作用的频繁项目集，结合支持度、置信度的判定，明确真实世界使用复方苦参注射液治疗肿瘤患者的临床联合用药特征，并可基于关联规则网络图对上述特征进行可视化展示。

总体而言，在恶性肿瘤患者的临床治疗过程中，5HT受体阻断药、保肝药、抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药、镇痛药、质子泵抑制剂等西药与复方苦参注射液联合使用较为常见，见表5，图1。

回阳救逆剂、活血化瘀剂、健脾和胃剂、理气剂、清热解毒剂、通便剂、益气扶正剂、止血剂等中药与复方苦参注射液的临床联合使用较为常见，但复方苦参注射液与中药联用的频率普遍显著低于联用西药，见表6，图2。

26中药联合用药药理作用的关联规则分析基于Apriori算法分析，分别获得与复方苦参注射液联用中药之药理作用的频繁项目集，结合支持度、置信度的判定，明确真实世界使用复方苦参注射液治疗肿瘤患者的中药联合用药特征，并基于关联规则网络图对上述特征进行可视化展示。

3讨论

研究结果证实，真实世界与复方苦参注射液联用频率较高的西药包括：抗肿瘤化疗药、免疫调节药、抗生素类药、糖皮质激素药、5HT受体阻断药、镇痛药、质子泵抑制药、保肝药、营养支持药、多巴胺受体拮抗药等，其中与抗肿瘤化疗药、免疫调节药、抗生素类药、糖皮质激素药、5HT受体阻断药的联用率均达40%以上。临床常用的复方苦参注射液西药联合用药组合包括：①在使用复方苦参注射液与抗生素类药的基础上，分别与抗肿瘤化疗药、镇痛药、5HT受体阻断药、免疫调节药、糖皮质激素药之一联用；②在使用复方苦参注射液与抗肿瘤化疗药的基础上，分别与5HT受体阻断药、免疫调节药、糖皮质激素药、保肝药、质子泵抑制剂、抗生素类药之一联用；③在使用复方苦参注射液与镇痛药的基础上，分别与抗生素类药、免疫调节药之一联用；④在使用复方苦参注射液与5HT受体阻断药的基础上，分别与抗肿瘤化疗药、免疫调节药之一联用；

⑤复方苦参注射液与多巴胺受体拮抗药联用；⑥在使用复方苦参注射液与免疫调节药的基础上，分别与抗生素类药、抗肿瘤化疗药、镇痛药、5HT受体阻断药、糖皮质激素药、质子泵抑制剂之一联用；⑦在使用复方苦参注射液与糖皮质激素药的基础上，分别与抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药之一联用；⑧在使用复方苦参注射液与保肝药的基础上，与抗肿瘤化疗药联用；⑨复方苦参注射液与营养支持药联用；⑩在使用复方苦参注射液与质子泵抑制剂的基础上，分别与抗肿瘤化疗药、免疫调节药之一联用；在使用复方苦参注射液的基础上，同时与抗生素类药、镇痛药、5HT受体阻断药、免疫调节药联用；在使用复方苦参注射液的基础上，同时与抗生素类药、镇痛药、免疫调节药、糖皮质激素药联用；在使用复方苦参注射液的基础上，同时与抗生素类药、抗肿瘤化疗药、免疫调节药、糖皮质激素药联用。

真实世界与复方苦参注射液联用频率较高的中药包括：清热解毒剂、益气扶正剂、通便剂、止血剂、回阳救逆剂、理血剂、活血化瘀剂、破血剂、健脾和胃剂、理气剂等，其中又以清热解毒剂、益气扶正剂、活血化瘀剂最为常用。临床常用的复方苦参注射液中药联合用药组合包括：①在使用复方苦参注射液与其他清热解毒剂的基础上，分别与益气扶正剂、通便剂、止血剂、回阳救逆剂、活血化瘀剂、健脾和胃剂、理气剂之一联用；②在使用复方苦参注射液与益气扶正剂的基础上，分别与清热解毒剂、通便剂、止血剂、回阳救逆剂、活血化瘀剂、健脾和胃剂、理气剂之一联用；③在使用复方苦参注射液与通便剂的基础上，分别与清热解毒剂、益气扶正剂之一联用；④在使用复方苦参注射液与止血剂的基础上，分别与清热解毒剂、益气扶正剂之一联用；⑤在使用复方苦参注射液与回阳救逆剂的基础上，与清热解毒剂联用；⑥在使用复方苦参注射液与活血化瘀剂的基础上，分别与清热解毒剂、益气扶正剂之一联用；⑦在使用复方苦参注射液与健脾和胃剂的基础上，分别与清热解毒剂、益气扶正剂之一联用；⑧在使用复方苦参注射液与理气剂的基础上，分别与清热解毒剂、益气扶正剂之一联用；⑨在使用复方苦参注射液与其他清热解毒剂、益气扶正剂的基础上，同时与通便剂，或理气剂，或止血剂，或活血化瘀剂，或理气和胃剂联用。

在复方苦参注射液治疗恶性肿瘤已得到临床多年广泛应用的基础上，本研究进一步分别挖掘了其与西药、中药联合应用的真实世界临床规律，为临床治疗思路的拓展提供了有益参考，并为复方苦参注射液的临床合理应用提供了一定借鉴。上述结果符合西医临床治疗恶性肿瘤的基本治则与常见对症处理原则，符合中医临床对于恶性肿瘤病机“以正气内虚为本，以热毒、血瘀、痰凝、气滞相互迁延搏结为标”的认知，并充分体现了恶性肿瘤中西医临床治疗策略的复杂性以及复方苦参注射液临床用药的广泛性及联合用药方案组合的多样性。

本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础研究所建立的大型HIS集成数据仓库[89]，截至目前，该数据库记录了来自中国39家三甲医院HIS系统超过300万例患者的诊疗信息，涵盖对超过1万种药品使用人群、7 000种疾病罹患人群基本情况、西医诊断、中医诊断、实验室检验结果、医嘱用药、出院转归等的详细记录。其中涵盖中成药达1 400余种，超过80种中成药的使用病例记录数超过1万例。其固有优势是所有临床信息全部采集于全国范围内诊疗过程规范、临床技术水平较高的大型三甲医院，是医师根据患者病情实际临床诊疗行为的直接记录，数据真实可靠，样本量巨大，维度丰富，评价指标多样，诊疗过程信息完备，因此其高质量的数据可反应真实世界的医疗状况，可以为针对临床联合用药规律的相关研究提供优质数据支撑。关联规则Apriori算法的应用，保证了复方苦参注射液临床联合用药特征规律发现方法的客观性。本研究在近5万例真实世界完备临床数据基础上开展深入分析，为基于大数据的中药大品种临床联合用药特征探索提供了新的视角。

需要注意的是，本研究的数据来源、分析方法虽具有一定优点，但亦有如下不足：①从数据来源于研究设计而言，HIS数据来源于临床诊疗一线的实际记录的特殊性，决定了其可能存在数据缺失、混杂因素等问题；②从数据分析策略角度而言，相关数据挖掘结果无法进行统计检验分析，仅提示潜在相关关系，而不能作为因果关联判定依據，因此相关结论尚需要得到基于严格设计的前瞻性主动监测研究的进一步验证；③从算法角度而言，Apriori算法的突出优势在于算法架构简单、易于操作、对数据要求低，可以定量精细地刻画药品变量间相互影响的复杂关系，逐条获取药物联合应用的规则的支持度、置信度、提升度表格，阐明临床联合用药特征等关键规律，并进一步实现药物联合用药核心网络的可视化构建等更加深入的分析，突破了既往研究的模式局限。但Apriori算法的缺点为分析过程中伴随大量候选集的产生与数据库全部记录的重复扫描，由此导致的庞大计算量占据过多资源，尤其在对大规模数据库分析过程中表现的较为突出。

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[责任编辑曹阳阳]

[收稿日期]20160815

[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项（2015ZX09501004001002）；北京市中医药科技发展专项（JJ201453）；中国中医科学院自主选题项目（PY1303）

[通信作者]*谢雁鸣，研究员，博士生导师，主要從事中药上市后再评价与医疗大数据挖掘研究，Tel：（010）64093302，Email：datamining5288@163com

[作者简介]张寅，博士，助理研究员，主要从事中药上市后再评价与医疗大数据挖掘研究，Tel：（010）64093140，Email：coolzhangyin@sinacom