胃癌外周血生物标志物研究进展

吴淑潇，文石榴，朱玉苗，关泉林，2

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730030； 2.兰州大学第一医院肿瘤外科，兰州730030)

据统计，2020年全球新发胃癌病例超过100万，死亡病例约76.9万，发病率位居恶性肿瘤第5位，病死率居第4位[1]。迄今为止，胃癌仍以手术治疗为主，但部分病例确诊时已处于进展期或晚期，仅通过手术难以改善患者预后。已有研究证实，与单纯手术相比，新辅助化疗可显著提高胃癌患者的总生存期(overall survival，OS)和无进展生存期[2-5]。目前多采用影像学检查及与胃癌预后相关的免疫学和组织学生物标志物评估新辅助化疗的疗效及预后，但这些评估手段通常价格高昂，且过程复杂耗时，因此亟须寻找可靠且价格低廉的预测指标。近年来，关于肿瘤与炎症的关系受到广泛关注。有证据表明，肿瘤相关的炎症反应在肿瘤的发生发展中起重要作用，炎症通过向肿瘤微环境提供多种生物活性分子促进肿瘤细胞的发生、侵袭、转移等[6]。系统性炎症反应标志物如中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及格拉斯哥评分等对预测癌症患者预后有一定价值[7]。外周血生物标志物在肿瘤的诊断及疗效评估中发挥重要作用[8]。现就外周血生物标志物对胃癌患者新辅助化疗的疗效及预后评估进行阐述。

1 NLR

大多数进展期及晚期肿瘤患者会出现外周血NLR升高，NLR的升高与中性粒细胞的增多和淋巴细胞减少相关[9]。目前中性粒细胞促进肿瘤进展的具体机制尚不十分清楚，可能是通过产生转化生长因子、白细胞介素-10以及抑制调节性T细胞的活性而发挥促肿瘤作用，也可能直接分泌多种促癌因子(如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子和白细胞介素)促进肿瘤进展[10]。淋巴细胞由淋巴器官产生，是机体发挥免疫应答的重要细胞成分。淋巴细胞减少提示宿主对恶性肿瘤的免疫反应受损，导致肿瘤的生长相对不受控制。NLR与胃癌患者预后密切相关，可能成为评估胃癌疗效及预测复发的指标之一[11]。

一项国际多中心的Ⅲ期临床研究纳入908例接受新辅助化疗的食管胃癌患者，以NLR=3.0作为截断值，其中NLR>3.0为高NLR组，≤3.0为低NLR组。虽然两组患者的客观缓解率相似，但高NLR组患者的中位OS、中位无进展生存期短于低NLR组(9.1个月比12.7个月、6.0个月比8.1个月)，该研究提示NLR较高者预后不佳[12]。一项单中心回顾性研究也得出同样结论，该研究纳入330例食管及食管交界处肿瘤患者，围手术期给予患者多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶治疗，结果发现，与NLR基线低组相比，NLR基线高组患者1、3、5年的总生存率较低(90.1%比84.5%、75.3%比57.9%、63.6%比45.9%)，无病生存率也较低(88.6%比81.0%、71.4%比52.5%和71.4%比48.5%)[13]。该研究定义了NLR变化趋势，即术后NLR高于基线水平为上升趋势，反之则为下降趋势，指出NLR变化趋势是OS的独立预测因子(P=0.04)[13]。NLR上升趋势与总生存率降低相关[13]。国内的一项研究发现，新辅助化疗前高NLR组的无病生存期(disease free survival,DFS)和OS短于低NLR组(19.97个月比26.87个月、25.83个月比29.73个月)[14]。综上所述，NLR与胃癌患者新辅助化疗后的预后相关，但各研究选取的终点指标不同，研究结论也存在细微差异，但NLR仍可作为新辅助化疗疗效的预测因子及评估胃癌患者预后的指标。各研究中所采取的新辅助化疗方案相同，但其具体疗效是否相似有待进一步研究。另外，各研究中所选取的NLR截断值及其获取方式有待统一。未来仍需要在前瞻性研究中证实NLR预测胃癌预后的价值。

2 血小板/淋巴细胞比值

血小板是骨髓中成熟巨核细胞胞质脱落的小块胞质，虽然其在血细胞中的含量较少，但在止血、血栓形成和损伤修复等过程中发挥重要作用。血小板也与肿瘤细胞及肿瘤微环境相互作用，其促肿瘤作用大于抗肿瘤作用。肿瘤细胞通过多种机制直接或间接诱导血小板活化并聚集，进而刺激肿瘤生长，促进肿瘤转移与播散[15]。血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)在肿瘤相关的炎症和免疫反应中起至关重要的作用，能评估胃癌的治疗效果，对患者的预后具有预测价值[16]。

国内的一项研究发现，术前PLR可用于胃癌患者的早期诊断并指导临床制订治疗方案，术前及术后PLR用于预测胃癌患者的预后具有良好前景[17]。近年随着炎症标志物在新辅助化疗疗效及预后预测中的应用，炎症标志物在胃癌新辅助化疗中的价值得到进一步研究。Lee等[18]的研究纳入174例中晚期胃癌患者，予以奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶方案治疗，以PLR=160为截断值将患者分为两组，结果显示，新辅助化疗前及新辅助化疗后PLR≥160者无进展生存期最短。化疗前PLR升高，化疗后PLR正常化可延长患者的OS(10.9个月比16.9个月)，提示化疗前后的PLR变化是OS的独立预后指标。Tang等[19]研究发现，PLR水平(≥130.7)与胃癌患者的客观缓解率和病理缓解率呈负相关，高淋巴细胞水平(≥1.750×109/L)可作为OS和复发时间延长的独立预测因子。Hirahara等[20]的研究引入NLR-PLR评分，指出NLR-PLR评分可作为胃癌患者预后的独立预测因子。研究发现，NLR-PLR评分为0、1、2分者的中位生存时间存在显著差异，分别为827 d、505 d和379 d[20]。以上研究提示，PLR可作为肿瘤炎症及免疫指标评估胃癌患者预后，化疗前高PLR提示预后不良，治疗后PLR下降者预后良好，但能否作为胃癌患者预后的独立预测因素仍需前瞻性研究进一步证实。

3 淋巴细胞/单核细胞比值

单核细胞是血液中体积最大的白细胞，是机体防御系统的重要组成部分，可分化为肿瘤相关巨噬细胞，加速血管生成和细胞外基质的分解，从而参与肿瘤的发生发展、侵袭和转移[21]。肿瘤浸润淋巴细胞作为一种淋巴细胞，是抗肿瘤免疫反应最重要的介质。淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)降低具体表现为单核细胞增多和(或)淋巴细胞减少，通过抑制免疫系统促进肿瘤发展，与胃癌的预后明显相关[22]。

一项荟萃研究回顾性分析了6项研究共计4 908例胃癌患者发现，LMR降低与较差的OS相关，但与DFS及无复发生存期无明显相关性[23]。另一项研究发现，接受新辅助化疗后淋巴细胞计数未见明显下降，而单核细胞计数显著增加，此项研究虽未能证实新辅助化疗前LMR是否能作为胃癌预后的独立预测因子，但指出化疗前后LMR的变化值可能是胃癌预后的独立预后因素[7]。Chen等[24]的研究发现，与低单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)的胃癌患者相比，高MLR者中位DFS和OS较差(26.80个月比23.73个月、27.93个月比26.87个月)。研究还发现，单核细胞值低者的中位DFS和OS长于单核细胞值高者(30.23个月比21.03个月、37.97个月比25.83个月)；高淋巴细胞值的胃癌患者中位DFS和OS均优于低淋巴细胞值的胃癌患者(26.87个月比21.03个月、27.93个月比26.37个月)，该研究中相关结果均未显示出统计学意义，可能与MLR、淋巴细胞、单核细胞的截断值获取有关，但低水平的MLR有可能成为预测胃癌新辅助化疗预后的指标。有研究指出，治疗前MLR与一线治疗的转移性胃癌的进展和生存显著相关，但MLR作为生存及疗效评估的预后因素仍待进一步探讨[22]。目前关于LMR在胃癌新辅助化疗后预后中的价值研究较少，各研究结果也存在差异。关于LMR是否能成为胃癌疗效及预后的评估指标，仍需要国际性大型研究进一步讨论。

4 CRP和白蛋白

CRP是一种急性时相反应蛋白，血清或血浆中CRP水平的升高与促炎细胞因子释放有关。炎症刺激可促进恶性肿瘤的进展和转移。CRP还可反映肿瘤微环境的状态及其与宿主免疫的关系[25]。白蛋白是血浆中含量最多的蛋白质，其水平在一定程度上反映了机体的营养状况，而肿瘤患者的营养状况可能与患者的预后相关[26]。

一项荟萃研究分析了胃癌患者CRP与OS的关系，指出胃癌患者的CRP水平升高，OS缩短[27]。该研究分析了包括CRP在内的多个炎症指标与胃癌患者OS的关系，结果发现CRP、NLR是不同阶段胃癌患者预后的预测因子[27]。但单独描述血液中CRP与胃癌患者预后的文献较少，大多是联合其他指标(如格拉斯哥评分)进行评估。崔瑶等[28]的研究纳入了117例接受胃癌新辅助化疗的患者，评估高敏感格拉斯哥评分与胃癌患者新辅助化疗预后的关系，高敏感格拉斯哥评分计算方法：CRP>3 mg/L且白蛋白<35 g/L计2分，CRP>3 mg/L且白蛋白≥35 g/L计1分，CRP≤3 mg/L计0分。该研究发现，高敏感格拉斯哥评分与患者的OS和DFS相关，其可作为评估新辅助化疗疗效及预后的预测因素[28]。Guo等[29]提出了CRP与NLR联合评分系统(COC-NLR)，根据CRP和NLR将患者分为低COC-NLR组(NLR≤2.5，CRP≤6.1 mg/L)、中COC-NLR组(NLR>2.5，CRP≤4.5 mg/L)和高COC-NLR组(NLR>2.5，CRP>4.5 mg/L或NLR≤2.5，CRP>6.1 mg/L)，结果表明高COC-NLR组、中COC-NLR组、低COC-NLR组的平均OS分别为38.7个月、56.5个月和75.4个月；该研究还对Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者进行了亚组分析，结果发现，低COC-NLR组患者的生存率高于COC-NLR组和高COC-NLR组患者；在胃癌预后评估方面，COC-NLR明显优于NLR、PLR等标志物。Migita等[30]的研究纳入71例接受了新辅助化疗及随后行胃切除术的胃癌患者，检测患者新辅助化疗前及术前血清白蛋白水平和淋巴细胞数值，计算患者预后营养指数(prognostic nutritional index，PNI)，具体计算公式为：PNI=10×血清白蛋白值(g/dl)(1 g/dl=10 g/L)+0.005×外周血总淋巴细胞计数(mm3)。研究发现，新辅助化疗后血清白蛋白水平和PNI降低与患者OS不佳相关，新辅助化疗后或术前PNI降低的患者3年生存率为41%，而PNI维持或增加的患者3年生存率为76.4%，PNI降低的患者3年疾病特异性生存率和无复发生存率也明显低于PNI增加的患者(45.1%比79.9%，35.6%比64.9%)。PNI变化是胃癌患者总生存率和疾病特异性生存率的独立预测因子，但不是无复发生存率的独立预测因子。研究还指出，PNI降低者较PNI升高或维持者更易发生远处转移[30]。但Li等[7]的研究指出，白蛋白等营养指标对胃癌患者的预后无明显预测价值，但这也可能与患者营养支持不均衡有关。CRP联合白蛋白、NLR等指标共同评价患者的预后可能较单因素评价更为准确，对于临床的指导作用也更为客观。未来需要开展前瞻性研究，并进行大量的数据分析以建立相应的数据模型，从而进一步制订临床治疗方案及评估患者预后。

5 其 他

血红蛋白是红细胞的重要组成成分，其水平能反映贫血程度。大部分肿瘤患者会出现贫血症状，消化系统肿瘤尤为显著。癌症相关性贫血的发生通常与骨髓受累、肿瘤相关失血及铁或叶酸等造血原料不足等因素有关[31]。研究中常用血红蛋白和红细胞计数作为肿瘤贫血指标评估患者的预后。

一项荟萃分析纳入全球17项研究以评估贫血对胃癌患者预后的影响，其中有16项研究评估了贫血与OS的相关性，认为术前贫血与胃癌患者OS不佳有关，6项研究提到了贫血与DFS的相关性，指出术前贫血的患者DFS较差，术前贫血提示患者预后不良，其可作为评估患者预后的血清学生物标志物[32]。国内一项研究纳入225例胃癌患者，单因素和多因素分析发现新辅助化疗后血红蛋白是胃癌患者OS的独立预后因素[7]。该研究还发现，血红蛋白的变化也是胃癌患者OS的独立预测因素，但新辅助化疗前血红蛋白与患者OS无明显相关性[7]。Ylmaz等[33]的研究纳入85例给予氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛方案化疗的胃癌患者，通过评估血红蛋白-红细胞分布宽度比值与胃癌患者预后的相关性发现，与低血红蛋白-红细胞分布宽度比值的患者相比，高血红蛋白-红细胞分布宽度比值的患者DFS和OS均显著延长(9.6个月比43.6个月，27.4个月比50.8个月)，故指出血红蛋白-红细胞分布宽度比值可能是DFS及OS的独立预后因素。上述研究指出，贫血与胃癌患者的生活质量及预后呈负相关，但贫血导致胃癌患者预后不良的机制目前尚不清楚。

除上述血清学指标外，纤维蛋白原、D-二聚体等可能也是提示胃癌患者预后的标志物。恶性肿瘤患者常发生异常凝血及纤维蛋白溶解，纤维蛋白原及D-二聚体在恶性肿瘤中的异常升高可能提示患者的预后[34]。Jagadesham等[35]研究认为，纤维蛋白原水平升高与患者OS缩短有关。另一项研究指出，D-二聚体可作为胃癌化疗预后的生物标志物[36]。

6 结 语

近年关于外周血肿瘤标志物在胃癌患者发生发展、生存结局、预测疗效及复发转移等方面作用的研究取得一些进展，但关于外周血肿瘤标志物(NLR、PLR、LMR、白蛋白、CPR等)在胃癌患者预后及新辅助治疗疗效预测等方面的价值尚存在一定争议，其主要原因包括：①各研究中所选取的指标的临界值不同，对临界值的选取缺乏统一共识；②标本的获取及检测方式受到多种因素影响；③各研究中所选取的化疗方案有差异。NLR、PLR、LMR、白蛋白、CPR等指标与胃癌之间的关系及涉及的机制仍需进一步研究，与胃癌预后的相关性也需行多中心、大规模的临床研究进行验证。