异时性多原发结直肠癌危险因素与治疗研究

李佳，魏孝礼，白玉贤

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科一病房，哈尔滨 150081)

据统计，2019年结直肠癌的发病率居我国恶性肿瘤的第3位，病死率居第5位[1]。随着医疗水平的提高以及肿瘤患者生存期的延长，异时性多原发结直肠癌(metachronous multiple primary colorectal cancer,MCC)的发病率也逐年升高。1977年Moertel[2]首次提出MCC的概念，即在结直肠黏膜上存在的彼此没有关联的2个或2个以上原发癌灶且发生时间间隔6个月以上。MCC的发病率因纳入和排除标准、入组患者数量、区域医疗水平以及种族等在不同的研究中有所差异。Takahashi等[3]的研究显示，MCC的发生率为每年2.1%～15.8%，首发癌多位于直肠和乙状结肠，再发癌多位于右半结肠区域[4]；Lin等[5]的研究表明，右半结肠MCC的生长速度慢于左半结肠和直肠MCC。在结直肠癌发病日趋年轻化的环境下，MCC的发病率可能更高[6]。我国一项针对42例MCC患者临床病理特征分析显示，低分化黏液腺癌患者应进行密切随访并行结肠镜检查[7]。国外一项大样本研究探讨了影响MCC发生的危险因素(性别、年龄、肿瘤部位、遗传等)，指出年龄对MCC的影响最大，但并未明确指出其他危险因素(如吸烟、饮酒、术前癌胚抗原水平、肿瘤指数、腺瘤息肉、基因变异)对MCC发生发展的影响及其指导治疗的意义[8]。现就MCC发生发展过程中的危险因素以及治疗现状予以综述，以期为MCC的预防和治疗提供参考。

1 危险因素

结直肠癌是一种由生活方式、遗传以及环境等多因素引起的疾病。MCC的发生可能与多种因素有关，充分了解影响MCC发生的危险因素将有助于指导MCC的预防及治疗。

1.1不良生活习惯 我国人民对结直肠癌的病因预防意识不足，且不良的生活习惯和繁忙的工作节奏导致的运动相对缺乏也增加了MCC的发生风险。国外的一项研究显示，70%及以上的结直肠癌可通过改变不良生活习惯和增加体育锻炼预防[9]，66%的结肠癌和75%的直肠癌可通过健康生活方式避免[10]。不良生活习惯(如饮酒、吸烟、食用腌制食品和高温烹调食品)可能造成结直肠损伤以及结直肠炎症，加之内外环境的长期作用可能导致MCC的发生[11]。

1.1.1高脂饮食 Jin和Zhang[12]的研究显示，炎症状态与微生物群落失衡的微环境有利于肿瘤细胞生长。Tanaka等[13]从形态学、生理学和免疫学等方面对高脂饮食小鼠的肠道进行分析发现，高脂饮食小鼠的结肠和小肠缩短、回肠变薄，组织学上表现为免疫细胞减少，由此导致小肠溃疡的易感性增加，而高脂饮食产生的非酯化脂肪酸增加了结直肠癌的发生风险。Karunanithi等[14]通过动物实验证实，高脂饮食可增加实验动物跨膜蛋白的水平，通过信号转导及级联反应促进肿瘤发生，并进一步促进结直肠癌细胞生长。在基因、转录及代谢水平，高脂饮食均可促进结直肠癌的发生，因此限制高脂饮食可能对预防结直肠癌有一定作用。

1.1.2低膳食纤维饮食 高膳食纤维的摄入可稀释致癌物，减少结直肠黏膜与粪便中致癌物的接触，同时缩短粪便通过肠道的时间[15]，是日常饮食中天然存在的防癌成分。高膳食纤维饮食可降低毛螺菌等细菌的丰度，降解的膳食纤维产生的短链脂肪酸可抑制致病菌繁殖，维持益生菌代谢，保持菌群稳定[16]。因此，主张高膳食纤维饮食对预防肠癌十分重要。

1.1.3过量摄入肉类与肉类加工品 红肉在营养学上是指在烹饪前呈现红色的肉，如猪肉、牛肉、羊肉等，其在热加工过程中产生的致癌物质为杂环芳香胺以及多环芳烃等N-亚硝基化合物、亚硝胺等。红肉可通过降低miR-17-92靶基因的转录水平，促进结直肠黏膜中致癌miRNA的表达以及细胞增殖[17]。Martínez Góngora等[18]的流行病学调查研究发现，红肉和加工肉的摄入量与癌症高发风险呈正相关。我国红肉烹调加工文化历史悠久，红肉中含有大量致癌物质，长时间大量食用可增加肠癌发生风险。

1.1.4吸烟 吸烟的危害众所周知，研究提示，结直肠癌发病与吸烟年限和总量有一定的剂量-效应关系，且女性风险较高[19-20]。香烟中的主要致癌物质苯并芘可提高活性氧类的水平以及磷脂酶A2的活性，诱导肠癌细胞增殖[21]。烟草中尼古丁可促进肠癌细胞增殖[22]，同时增强肠癌细胞对细胞毒药物的抗性[23]。另外，吸烟还与微卫星高度不稳定、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1因突变、K-ras基因突变的结直肠癌相关[24]。

1.1.5饮酒 酒精性饮料可增加结直肠癌的发生风险[25]，乙醇在体内的代谢产物乙醛可使DNA发生链间交联，产生较强的致癌作用；乙醇不仅可与膜磷脂发生化学偶联，导致参与癌细胞增殖、侵袭的β联蛋白和闭锁小带-1相关核酸结合蛋白基因移位，还可诱导细胞色素p4502E1表达，抑制抗氧化剂和细胞保护酶的表达，直接损伤DNA，同时参与炎症、肿瘤转移[26]。此外，长期酗酒还可导致体内叶酸缺乏，DNA甲基化异常[26]。

1.1.6排便习惯 现代城市居民由于饮食习惯改变，高蛋白、高脂肪、低膳食纤维的饮食模式以及运动量的减少均导致肠道蠕动减慢，出现慢性便秘。粪便在肠道中停留过久，肠黏膜与粪便中毒性物质接触时间增加，不利于肠道健康。第77届美国胃肠病学科学年会上公布的慢性便秘患者和无慢性便秘者良恶性结直肠肿瘤的发病率显示，慢性便秘患者结直肠癌和良性结直肠肿瘤的患病率显著高于无慢性便秘者，且该风险随着慢性便秘严重程度的增加而升高[27]。

1.1.7其他 超重与结直肠癌的发病密切相关[28]，增加体力活动可以控制体重、避免肥胖。通过运动干预可提高结直肠癌患者的免疫水平，中小强度运动可维持肠黏膜屏障稳态，抵御病原微生物入侵。我国传统的体疗运动(如太极拳、五禽戏)动作舒缓，适合结直肠癌患者练习[29]。养成良好的生活习惯，不吸烟、不酗酒，积极参加锻炼，控制体重以及合理膳食等有利于预防结直肠癌的发生，目前大部分群众已经认识到不良生活习惯的危害，并有意识地减少此类活动的发生。

1.2年龄和性别 一项包含577例MCC患者的研究显示，在结直肠癌患者中，MCC的发生率随年龄的增长而增加，在50～<65岁年龄组中，MCC的发生率比值最高，均>6，而在65～90岁年龄组中发生率比值均<2；男性和女性中MCC的发生率比值分别为3.49和3.92，MCC的绝对风险估计范围为0.8%～22.2%，并与年龄呈负相关；此外，肿瘤在肠内的位置对MCC的发生风险有较大影响，以直肠作为参考，原发性结直肠癌除发生于横结肠外，其他结肠段的发生率比值均较直肠升高1.5～2.5倍[30]。综上，MCC的发病风险与年龄、性别、肿瘤位置均有关，但年龄更易导致MCC发生，因而年龄≥50岁的中老年人每年例行体检，尤其是行消化内镜检查可在一定程度上预防首发或再发结直肠癌。Tian等[31]的研究显示，术前癌胚抗原水平高、肿瘤指数大的原发性结肠癌患者发生MCC的风险高于直肠癌患者。Jayasekara等[11]、Kato等[32]以及Pozza等[33]的研究同样提示首发结直肠癌后影响MCC发生的危险因素与上述研究吻合。

1.3结直肠癌手术 研究发现，结直肠癌手术后10年近1/4的患者出现了MCC，术后20年近1/2的患者在出现了MCC，术后30年>2/3的患者出现了MCC；临床病理分期较高或首发为同时性多发结直肠癌的患者MCC发生风险升高，且风险与肿瘤大小或组织学类型无关[31]。选择行次全结直肠切除术还是全结直肠切除术受原发癌位置限制，尽管与全结直肠切除术相比，次全结直肠切除术后患者的生活质量更高，特别是肠道功能更佳，但如果患者年轻、身体素质好、括约肌功能良好，考虑到患者的生存时间，患MCC的风险较高，因而仍支持全结直肠切除术作为全直肠结肠癌的首选手术方式。一项包含74例MCC的研究显示，行节段性切除的结直肠癌患者MCC发生率高于接受广泛手术的患者[34]。结肠切除术后MCC 10年累积风险为16%(95%CI10%～25%)，20年累积风险为41%(95%CI30%～52%)，30年累积风险为62%(95%CI50%～77%)[34]。每多切除10 cm，MCC发生风险降低31%(95%CI12%～46%)；与接受非广泛切除术(次全结直肠切除术、左右半结肠切除术、乙状结肠切除术、节段性结肠切除术、息肉切除术等)的患者相比，首次接受更广泛结直肠切除术(全结直肠切除术、全结肠切除术)的患者MCC的发生风险较低[34]。这一发现提示结直肠癌手术切除的范围尤为重要。

2 内镜检查

内镜检查在肠道疾病的诊断、治疗中有重要作用，是早期发现和预防MCC的标准工具，但内镜检查也存在不足，患者行结肠镜检查前肠道内容物排空不彻底可能会导致肠道黏膜显示不清，因此检查前要尽量排空肠道内容物。此外，内镜医师的技术水平和经验以及医疗器械的先进程度也会影响内镜的检查结果。部分结直肠癌起源于结肠镜检查未发现的肿瘤和(或)不完全切除的良性病变[35]，即第2次监视结肠镜检查发现的MCC可能是第1次监视结肠镜检查时漏检或不完全切除的肿瘤。理想的结肠癌术后监测时间表能够及时发现MCC，从而降低结肠癌死亡风险，同时最大限度地减少结肠镜检查的潜在危害[21]。Frazzoni等[36]的研究发现，结直肠癌术后3年MCC的发生率显著降低，对低危患者进行密集监测不必要，可能会增加结肠镜检查的相关风险，包括可能发生的创伤、所带来的经济负担和家庭负担等，尽可能延长低风险患者的监测间隔时间对于减少结肠镜检查的过度利用和潜在危害以及降低总的医疗费用非常重要。

3 MCC的分子机制

Dashti等[37]的研究发现，乙醇在结直肠中的高浓度代谢产物乙醛可影响肠上皮细胞中遗传物质的合成与修复，改变抗氧化物质包括谷胱甘肽的结构和功能，使大肠黏膜非正常增生，同时乙醇还可能通过抑制DNA甲基化与维甲酸代谢刺激癌变。

林奇综合征(Lynch syndrome，LS)是结直肠常见的常染色体显性遗传疾病，LS患者终身发生MCC的风险是一般人群的5～6倍，长期风险高达40%，70岁时发生风险为15%～70%[33]。LS是由错配修复基因的胚系突变导致，致使DNA复制过程中无法纠正错误[38]。MCC是一种与高微卫星不稳定性相关的独特疾病，而启动子高甲基化的错配修复蛋白MutL同源蛋白1(MutL homologous protein 1,MLH1)表达丢失是微卫星不稳定的常见机制。一项针对MCC患者的研究发现，MCC与高微卫星不稳定性状态相关[38]。特定错配修复基因中的可能致病性/致病性(likely pathogenic/pathogenic，LP/P)变异与大量实体癌的发生风险显著增加相关，其中以结直肠癌最为常见[39]。随着结直肠癌发生风险指数的升高，MCC的发生风险也增加，10年、20年和30年的风险分别为16%、41%和62%[40]，这种风险的累积增加了患者的死亡风险和病死率。Quezada-Diaz等[41]的研究表明，与MLH1或MutS同源蛋白(MutS homologous protein,MSH)2携带者相比，携带MSH6或减数分裂后分离蛋白2(postmeiotic segregation increased 2,PMS2) LP/P变异的LS患者在结直肠癌分段切除术后发生MCC的可能性更小，支持对具有MSH6或PMS2 LP/P变异的LS患者进行节段性切除和长期结肠镜检查。有研究显示，MLH1和MSH2 LP/P变异代表更强的突变表型，在PMS2 LP/P变异患者中，首发癌和再发癌之间的时间间隔较长[42-44]。Ahadova等[45]的研究证明，LS相关结直肠癌的发生并不遵循单一通路，相关结直肠癌的形成可能途径为继发性错配修复失活导致的非依赖性错配修复缺陷相关腺瘤形成，但最常见的肿瘤形成是由错配修复缺陷引起，这既可以导致错配修复缺陷腺瘤形成，也可以导致完全非息肉性病变发展为浸润性肿瘤。未来的研究必须评估这些途径对伴有LS的结直肠癌起到的相对作用，筛查每种肿瘤发生类型的有效性以及发病机制对患者结局和生存的影响。

目前部分关于MCC的风险因素和发生机制的研究缺乏实际数据支持。不同癌灶可能是由相同遗传或环境因素导致，不同时期的癌灶可能由不同的环境因素或分子物质改变造成并相互独立发展而来，因此明确不同癌灶之间的异质性，对不同时期发生的肿瘤进行基因、转录、翻译水平分析，选择最优治疗策略(包括选择最合适的靶向或化疗药物、减轻患者经济负担等)，将对患者的远期生存起到决定性作用。目前关于MCC不同癌灶之间的对比研究较少，未来应进行深入研究，从而为MCC的发生、发展提供预测、监测参数，以期指导药物靶向治疗及化疗，改善患者预后。

4 治 疗

手术是治疗结直肠癌的主要手段。近年来随着术前新辅助治疗、辅助放化疗以及靶向治疗、免疫治疗等内科治疗手段的研究应用，结直肠癌的5年生存率已超过50%[46]。在外科治疗中，关于MCC的术式选择尚未达成共识，外科医师的决策需要根据癌灶的位置、分布、大小、侵犯程度以及术前检查的充分与否制订。为了预防结直肠癌演变为MCC，尤其是合并多发肠道息肉和腺瘤者，有学者主张行全结肠切除术治疗[47]；对已发现的MCC要行根治术治疗，对于同时合并多发息肉及腺瘤的MCC患者，同样要行全结肠切除术或次全结肠切除术联合回直肠吻合术治疗。研究发现，结直肠癌多节段切除术与结肠次全切除术术后并发症和异时癌的发生率比较差异无统计学意义[48]，但保留肠段可显著减少患者术后的排便次数，大大提高患者的生活质量。刘莹等[49]关于MCC术式的研究指出，术前详尽的病史资料采集、体格检查和实验室检查是必要的，由于中结肠动脉和左结肠动脉存在一定的解剖变异，术前行血管造影有助于充分了解各段结肠的血液供应和血管变异情况，以避免因解剖变异引起的误判和损伤。对于术前未行血管造影者，术中应探查保留肠段的血供情况，以避免术后出现相关并发症。此外，对于MCC还应查阅原手术资料，结合术前及术中探查结果，明确剩余肠段的血液供应情况，以保证手术的安全；避免因盲目的血管结扎离断而导致术中剩余结肠缺血，而被迫行全结肠和次全结肠切除术，导致术后吻合口发生缺血性狭窄和瘘。目前很多MCC患者重视术后生活质量的提高，而不单单是疾病的治疗，因而临床医师在选择术式时也需考虑患者术后的生活质量。

目前尚无证据证实术后辅助治疗的作用，但根据已有的临床经验及循证医学证据，给予Ⅱ～Ⅲ期MCC患者适当的辅助治疗可降低复发与再发的风险[32]。错配修复基因变异对于MCC患者，尤其是Ⅱ期MCC患者的辅助治疗包括化疗[50]、免疫治疗[51-52]以及LS的筛查和诊断[53-54]有重要价值。高度微卫星不稳定患者预后良好的分子机制尚未明确，有待进一步研究。在实际临床工作过程中，因MCC有随年龄增长而高发的特点，对于年老体弱不耐受联合化疗者，可根据临床经验给予氟尿嘧啶类药物口服，但Mohammadpour等[55]的研究表明，错配修复基因突变者可能无法从氟尿嘧啶类药物治疗中获益，因此需要临床医师根据经验选择用药。

5 小 结

近年来随着多原发结直肠癌发生率的升高，MCC的发生率也随之升高，但目前关于MCC的发病风险、发生机制以及治疗等方面的研究仍十分缺乏，还有很多问题需要解决：①MCC发生的关键因素及具体、准确的发病机制。②临床上MCC的误诊率较高，尚缺乏可靠的标准以判断再发癌、复发癌或转移癌。③术后准确的复查时间。准确的复查时间会进一步提高再发癌的发现率，从而改善患者的生活质量。尽管存在诸多问题，但随着对MCC患者的重视、分子生物学等学科的不断发展以及相关研究的不断增多，MCC的诊断与治疗将取得长足的进步。