吲哚类化合物生物活性及药物应用研究

杜鹏飞

(河南护理职业学院 河南 安阳 455000)

1 天然活性化合物及生物碱：

自然界中动植物种类繁多，结构多样，是人们获取各种高活性的天然有机化合物和先导物的重要途径。我国地大物博，几千年的发展，人们不断发现不同植物以及同种植物的不同部位都有着广泛的药用价值，同时人们意识到生物活性和药理活性的相关性，生物碱等一些天然药用活性化合物不断被发现并及时用于临床，使得天然产物及中药材开发成为当前药物研发的重要领域。生物碱按照分子结构的不同有很多种类，包括：有机胺类、吡咯烷类、喹啉类、吲哚类、甾体类等等；天然生物碱类化合物在药物先导化合物的发现或新药研发中具有重要价值[1]。药物学家们不仅明确了其分子结构，而且研究了结构与药效的相互关系，并通过生物电子等排体等结构的改造得到了新的药效更高更好的活性化合物。比如：经过对吗啡的结构研究发展得到异喹啉类生物碱化合物；通过对莨菪类生物碱可卡因的研究发展得到常见的局麻药普鲁卡因。因此，人们对于天然产物及生物碱的研究加速了有机化学与药物化学的联系和发展，也为相关领域的新研究打下了坚实的基础。

吲哚及其衍生物作为一类重要的杂环类化合物，其生物碱是目前发现种类最多的生物碱，由于吲哚类生物碱的特殊结构、理化性质及药理机制等，在药物分子合成中备受药物学家及有机合成化学家的关注，在抗炎杀菌、抗肿瘤等方面表现出很好的广谱生物活性，具有重要意义[2-3]。

2 吲哚类( indole) 生物碱的应用

生物碱是一类含有氮元素的有机碱性化合物，多数有特殊的杂环结构，且能与有机酸形成有机酸盐。不同的生物碱表现出抗菌消炎、降压平喘及抗肿瘤抗癌等药理活性[4]。生物碱具有高效、低毒的的特点，常见的生物碱主要有喜树碱、长春碱、苦参碱、龙葵总碱、秋水仙碱等[5-6]。同时生物碱作为抗肿瘤抗癌活性的主要活性物质，有着十分良好的发展和探究前景，天然的生物碱类不仅有高的生物活性而且还有常规合成药物不具备的低毒副作用，我国作为中药历史悠长的大国，中西药结合，寻找和开发更多的有新的先导物分子结构的生物碱化合物，为治疗重症疾病提供空间和依据是当前研究的热点。

其中吲哚类生物碱作为种类较多的重要生物碱，越来愈多的为人们所熟知并应用。尤其是该类化合物的抗癌作用得到了普遍的关注。例如，长春碱类中的吲哚类化合物主要指长春碱( VLB) 及长春新碱( VCR) , 二者均是从夹竹桃长春花植物中提取的抗癌生物碱，在治疗临床疾病上起到了非常重要的作用。该类药物能够有选择性的杀伤细胞，作用靶点明确且高效、低毒，构效关系明确，是新型的先导化合物，为新型药物的研发提供了路径。虽然大多数吲哚类生物碱虽然在天然产物中种类繁多、但有效成分的含量极少，因此从自然界天然产物中提取成本较高，有机化学家及药物学家以天然吲哚生物碱结构为基础合成了多种广泛应用于临床的吲哚类药物，比如：利血平、士的宁等。

褪黑素作为一种内源性抗氧化剂，是松果体腺分泌的激素，也是目前高效的自由基清除剂，通过激活氧化物歧化酶并抑制一氧化氮合酶活性，利用其穿透能力强、水溶性好的优点可以自由通过各种生理屏障和体液[7]。褪黑素被广泛应用于机体免疫保护尤其是免于自由基损伤，通过抑制甲状腺、肾上腺等，调节内分泌和免疫力，保护重要脏器。

3 吲哚类药物的发展

吲哚类化合物是一类重要的杂环生物碱，多数分子结构都具有显著的生物活性，大量国内外研究表明，该类化合物多数具有抗癌及抗肿瘤等药理作用。例如，中国医学科学院庾石山教授实验室从有毒的中草药中提取抗癌成分，萝摩科娃儿藤和三分丹中分离得到十多种抗癌成分，经初步筛选后发现该类化合物毒性更低，是临床上毒性较低、抗癌能力更强的新型药物前体。

目前抗血管生成是基于生物作用靶点的重要抗肿瘤研究热点，许多经典的药物都是基于这一原理而合成并应用于临床治疗。药物学家及医学工作者近年来一直致力于针对药物活性分子结构的有效改造以获得构效关系及药理作用机制，合成更高效低毒活性更强的抗肿瘤抗癌新药。吲哚类抗肿瘤、抗癌药物的发展为临床用药带来了新的研究领域，之前的经典药物经过长期的研究已经出现不同程度的耐药性及结构改造瓶颈等[8]。

吲哚美辛作为目前应用前景更好，范围更广的药物，和阿司匹林等药物一样都能够通过阻断新生血管的形成，抑制PGS(一种在肿瘤生长及组织血管渗透性等方面有着重要作用的因子)降低肿瘤血管的渗透性，从而抑制肿瘤的生长，这其中经过研究发现可能主要通过三方面的机制作用于肿瘤细胞：1.促进机体正常细胞的自身免疫监测能力的提升，加强肿瘤杀伤能力。2.抑制肿瘤细胞中的基因表达及信息传递，从而阻断其增殖周期。3.诱导肿瘤细胞发生自身凋亡[9]。

沙利度胺, 别名反应停, 化学名是α-酞胺哌啶酮，经过临床使用过程中的分析及实验研究，发现沙利度胺有明显的抗血管生成及调节免疫作用, 可以作为抗肿瘤药物的潜能开发前体[10]。进一步深入研究发现其结构类似的衍生物分子也表现出良好的抗肿瘤作用，甚至比其本身药效更好、副作用和耐受性优良。人们不断研究沙利度胺及其衍生物所的特有活性, 通过官能团的替换及生物电子等排体等方法和手段对药物分子结构的优化，期望得到药效佳毒性小的优选药物分子[11]。

靛玉红作为具有吲哚结构的常见工业染料，很少被人们用于医学领域，而直到上世纪七十年代中期，人们逐渐发现靛玉红在相关动物实验研究中表现出很好的抗肿瘤等效果。随后，人们在对该类化合物分子结构进行合成、细胞实验及药理实验等研究过程中发现靛玉红还对慢粒细胞白血病有明显的抑制作用且安全毒副作用小。越来越多的科学家开始了这一领域的研究，发现某些致癌细胞在导致SCE率升高的同时在不断向原始细胞转化，比如冯宝章等[12]观察到靛玉红在治疗后患者骨髓细胞SCE率下降, 从骨髓幼稚细胞到外周成熟细胞SCE率显著下降的过程正值骨髓细胞的分化和成熟时期, 表示靛玉红降低慢粒细胞SCE率的作用可能与细胞分化和成熟有关。吴冠芸等[13]研究靛玉红对人外周血白细胞 DN A 、RN A和蛋白质合成的影响时, 发现靛玉红发挥疗效的基础可能是通过抑制肿瘤细胞 DN A 的合成, 从而抑制恶性细胞的增殖。

大多数天然的及人工合成的吲哚类结构的化合物均具有一定的抗肿瘤作用，不同结构的吲哚类药物及其衍生物病理及生理学机制类似但又各不相同，有的是抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡，有的是影响肿瘤细胞因子的释放等等，分子构效关系等领域目前仍然是科学工作者亟待研究的热门课题，如何利用各方面技术，如化学热力学、能量学及分子动力学等知识帮助我们更加深入了解该类生物活性化合物的药理作用及确定进一步的发展方向。天然的十字花科植物中，板蓝根、卷心菜、中药大青叶等所含活性成分的抗癌、抗自由基氧化等作用不断被报告，而这些活性成分大多数都具有吲哚分子结构，3 -取代吲哚类化合物，包括:3, 3' -二吲哚甲烷及吲哚-3-乙腈、吲哚-3 -甲醇等，被认为是十字花科中以糖苷形式存在的主要抑癌成分。靛玉红是一类吲哚缩合衍生物，是一种常见的工业染料，上世纪七十年代中期发现的靛玉红在动物实验和临床研究中显示出显著的抗肿瘤疗效，近年来其医药领域的特殊作用越来越多的得到利用和重视，尤其是对一些特殊的肿瘤及癌细胞具有明显的抑制作用，疗效稳定且毒副作用小，对于骨髓等没有明显的抑制作用。人们对该类吲哚化合物进行发展研究，合成了多个种类并进行临床药理实验及应用对比研究。

4 总结

综上所述，化疗即化学药物治疗，是目前临床上使用较为普遍的抗癌抗肿瘤手段及方法之一，但毒副作用太大，效果一般，患者接收度认可度不高，中药是我国传统医药的重要组成，几千年历史的积淀和临床实践表明，中药疗效缓和且刺激性小，是新药研发的中药来源，将抗癌及抗肿瘤先导化合物的发现需要坚实的良好的物质基础及丰富的中药，需要我们更加重视及深入探究其中的奥义。但天然的药物具有价格便宜且毒副作用小的特点，在抗癌及抗肿瘤治疗中展现出独特的优势，日益受到人们的青睐。目前虽然人们通过中医药专著等了解许多生物碱成分均有良好的生物活性，但相关报道和研究均停留在药物筛选及体外评价机制研究等层面，对抗肿瘤的药理构效关系、药物作用靶点及药代动力学和毒理学研究较少。

吲哚类生物碱及其化合物存在于多种天然产物中，而这些天然产物中的生物活性成分在越来越多的临床中表现出非常好的抗肿瘤、抗癌等药理活性[9]，其治疗机制及药理作用研究成为引导人们寻找更优选药物的动力，能够为找到新的疾病治疗靶点打开新的领域，与此同时，吲哚类化合物具有经典苯丙吡咯的分子结构，这一特殊结构表现出的良好抗肿瘤、抗癌活性，如何通过多种途径和方法合成吲哚类分子结构，同时如何通过进一步的分子结构修饰和改造，比如引入具有生理活性的杂环、芳环，或者通过生物电子等排体替换等方法，使得其活性提高毒性下降，对先导化合物及前体药物分子的优化和筛选，找到结构新颖、抗肿瘤抗癌活性高的药物应用于临床是当前吲哚类药物发展和研究的重要方向。