性激素与男性肥胖相关性的研究进展

孙欣，杨娜,卞晓洁，葛卫红

(1.中国药科大学南京鼓楼医院药学部，南京 210008； 2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 210009)

据世界卫生组织统计，2016年全球有超过19亿成年人超重，其中超过6.5亿成年人肥胖[1]。而在中国成年人中，男性全身性肥胖的发生率为14.0%，腹型肥胖的发生率高达30.7%[2]。肥胖的发生不只是体重的增加，还会伴随机体内分泌环境的异常变化，影响男性血液循环中性激素水平[3]，特别是血清睾酮水平降低，从而导致继发性性腺功能减退引发不育。肥胖引起的性腺功能减退的致病机制尚未确定，可能是多种因素综合作用的结果。同样，性激素在男性肥胖发生中起着重要调控作用。脂肪组织被认为是性激素转化及发挥作用的重要部位，其可以影响脂肪组织的分布、数量和代谢[4-5]。性激素失衡可以通过多种机制影响脂肪组织功能，进而导致一系列代谢疾病的发生。在以睾酮缺乏为主要特征的性腺功能减退男性中，发生代谢紊乱的风险明显增加，尤其是内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的发生[6]。已有研究报道，雄激素替代疗法应用于性腺功能减退的男性改善了其人体成分和代谢特征[7]，但是否可用于预防或治疗合并有代谢障碍的肥胖男性，仍无确切结论。在既往研究中，人们将注意力多集中于睾酮与男性肥胖的相关性研究[8]，尚缺少系统性总结雄激素、雌激素和孕激素与男性肥胖发生关系的文献报道。现阐述各类性激素与男性肥胖之间的相互关系及其参与肥胖发生的可能机制，为寻找预防或治疗肥胖的新策略提供依据。

1 雄激素与男性肥胖

肥胖男性常伴有性腺功能减退，主要表现为雄激素缺乏，其血清总睾酮和游离睾酮水平均较正常体重人群低。此外，研究发现雄激素水平与肥胖之间还存在其他负相关[9]，特别是脱氢表雄酮及硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮和双氢睾酮与体重、体质指数和腰围也呈负线性关系。

1.1血清睾酮与男性肥胖

1.1.1肥胖对男性血清睾酮水平的影响 肥胖男性睾酮水平降低于1970年首次被报道[10]。在男性中，睾酮一直是肥胖和代谢并发症研究的热点，与非肥胖男性相比，肥胖男性的血清循环睾酮水平较低[11](通常总睾酮低于10.5 nmol/L，而健康男性的平均水平为20 nmol/L)，肥胖是导致男性睾酮缺乏的一个重要独立风险因素。已有研究表明，下丘脑-垂体系统的瘦素抵抗、与代谢紊乱相关的胰岛素抵抗和炎症介质的增强效应可能是介导内脏脂肪组织增加时性腺功能减退发生的重要因素[12-13]。肥胖可以影响不同年龄段的男性睾酮水平，随着体质指数的增加，其血清总睾酮和游离睾酮指数也相应下降。Fui等[14]研究报道，与体质指数正常的同龄人群相比，体质指数为35～40 kg/m2的男性总睾酮和游离睾酮水平降低50%。Antonio等[15]不仅报道了体质指数与游离睾酮呈负相关，且36.5%的肥胖男性游离睾酮水平处于性腺功能减退范围。一项荟萃分析显示，64%的肥胖男性存在继发性性腺功能减退，进一步证实了代谢失衡对男性性腺功能的不利影响[3]。然而，脂肪组织的不同分布类型对男性血清睾酮影响的研究结果并不一致，Abate等[16]报道，皮下脂肪而非内脏脂肪的堆积是男性低睾酮水平的高度预测因素，而有研究表明肥胖，特别是内脏脂肪组织累积，是男性性腺功能减退发生的一个重要危险因素[17]。

综上所述，肥胖可能是导致男性发生性腺功能减退，从而出现生殖功能障碍的一个重要原因。

1.1.2血清睾酮异常对男性肥胖的影响 无论是原发性性腺功能减退还是继发性性腺功能减退的男性，其体内不仅分泌睾酮减少，还伴随着共同的临床特征：人体成分的改变，即肌肉含量降低，脂肪组织含量增加。已有证据表明，低睾酮水平与男性的脂肪堆积有关，且与胰岛素抵抗、未来发生2型糖尿病的风险增加也存在关联[18]。Sarkar等[19]的研究显示，男性低睾酮水平与非酒精性脂肪性肝炎发生及肝纤维化严重程度相关。Dhindsa等[20]研究了138例性腺功能减退和性腺功能正常的2型糖尿病患者，发现血清睾酮与腹部脂肪堆积呈负相关。值得注意的是，腹部是低睾酮水平男性脂肪积聚的主要靶点，但肥胖的发生是由于皮下脂肪还是内脏脂肪含量的增加目前仍存在争议。Nielsen等[21]对783名年轻男性进行研究发现，内脏和皮下脂肪的堆积均与游离睾酮呈负相关，而在调整性激素结合球蛋白水平后，只有内脏脂肪堆积与游离睾酮呈负相关。此外，睾酮激素补充疗法已被证明可以减少性腺功能低下年轻男性的全身脂肪[22]，但其对区域脂肪(皮下和内脏脂肪)分布的影响尚无统一报道。这些对男性的临床研究表明睾酮在肥胖中的潜在作用，可能对人体脂肪分布起重要的调节作用。因此，虽然睾酮对不同脂肪组织分布的调节机制尚不清楚，但腹部脂肪堆积是性腺功能低下的男性的共同特征。

综上所述，男性肥胖与血清睾酮水平之间存在双向因果关系[13,23]：一方面，高体质指数可降低男性游离睾酮水平，甚至导致继发性性腺功能减退的发生。另一方面，男性性腺功能减退导致人体成分改变，特别是内脏肥胖，但总体未观察到显著的体质指数变化，表明肥胖对血清睾酮的影响似乎更大，肥胖的发生可带来多种不利的代谢和激素变化，甚至破坏下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG)轴。

1.2血清脱氢表雄酮与男性肥胖

1.2.1肥胖对男性血清脱氢表雄酮水平的影响 超重或肥胖的男性患者易出现性腺功能减退，其雄激素水平较正常体重人群低。脱氢表雄酮及硫酸脱氢表雄酮在体内作为雄激素和雌激素的重要前体物质，进一步代谢为雄烯二酮、睾酮和雌激素发挥生理活性，在肥胖人群中发现脱氢表雄酮也具有类似变化。一项对304名健康男性进行性激素测定与肥胖关系的研究发现，与体质指数<30 kg/m2的受试者相比，体质指数≥30 kg/m2的受试者脱氢表雄酮水平较低[24]，Seyfart等[25]得出一致结论。虽然在中年男性人群中，肥胖或腹部脂肪堆积的发生与脱氢表雄酮或硫酸脱氢表雄酮呈负相关，但Vandewalle等[26]报道了肥胖青少年的雄激素特征是血清中脱氢表雄酮水平较高，可能与脱氢表雄酮水平随着年龄的增加而降低有关。最新的一项荟萃分析也报道，进行减重手术后的肥胖男性脱氢表雄酮水平较术前降低[27]。目前关于脱氢表雄酮在肥胖关联性方面的研究结论并不一致，表明其对脂肪组织代谢和分布的作用是复杂的，仍需要开展更多的前瞻性临床研究探究脱氢表雄酮与男性肥胖的复杂相互关系。

在一些肥胖人群中观察到的血清脱氢表雄酮水平降低的机制可能是由于其在脂肪组织中的摄取和转化增加以及脱氢表雄酮代谢产物的生成增加。同时，肥胖状态下出现的高胰岛素水平也被认为介导了血清脱氢表雄酮水平的降低[28]。

1.2.2血清脱氢表雄酮水平对男性肥胖的影响 虽然脱氢表雄酮对脂肪组织影响的分子机制仍有待确定，但大量临床研究证明，血液中低水平的脱氢表雄酮与体内脂肪积累有关。脱氢表雄酮能够通过多种机制降低脂肪组织含量、抑制脂肪细胞的增殖和分化，还可通过增加脂肪分解的酶表达来刺激脂肪组织水解[29]。脱氢表雄酮替代疗法已被证明可以减少体内脂肪组织含量，在给予年轻非肥胖男性补充高剂量的脱氢表雄酮(1 600 mg/d)后，可减少31%的体脂含量[30]。然而，在服用低剂量的情况下，脱氢表雄酮对脂肪组织的影响并不一致。在一项随机对照试验中，老年男性每日给予50 mg、维持6～12个月的脱氢表雄酮补充后，可显著减少其内脏脂肪和皮下脂肪[31]，而Jankowski等[32]的研究报道了此种脱氢表雄酮替代疗法对老年男性的体脂率没有影响。就目前证据来看，脱氢表雄酮参与了男性肥胖的调控，一项荟萃分析报道对老年男性补充脱氢表雄酮可降低其全身脂肪含量[33]；在动物实验中，脱氢表雄酮也被证实有助于减少肥胖大鼠的体重增加[34]。综上所述，在人体中脱氢表雄酮可通过上调脂肪酶活性发挥剂量依赖性的脂肪分解作用。

1.3其他雄激素代谢物与男性肥胖 双氢睾酮是一种非芳香性雄激素，有研究表明，成年男性血清中双氢睾酮与睾酮水平的比值是定值[35]。雄烯二酮作为重要的雄激素前体，在体内可通过17β-羟类固醇脱氢酶转化为睾酮，在脂肪组织芳香化酶的调节下可转化为雌酮。

脂肪组织作为最大的内分泌器官，可以表达多种雄激素或雌激素生成所必需的转化酶。因此，在研究性激素、肥胖和代谢综合征之间的关系时，还需对其他雄激素相关物质进一步研究。对同卵双生成年男性性激素代谢的研究发现，体质指数存在差异的双胞胎其中偏胖的一方血清双氢睾酮偏低[36]，双氢睾酮失活的代谢酶醛酮还原酶1C2信使RNA表达量较高，且在所有的双胞胎中，皮下脂肪含量与血清总睾酮、游离睾酮和双氢睾酮水平呈负相关。另一项针对健康男性的研究也发现，肥胖患者的总睾酮和双氢睾酮激素水平降低与年龄无关[37]。此外，双氢睾酮对前脂肪细胞分化和增殖也有影响，其减少了前脂肪细胞的分化，增加了脂肪分解并减少脂质积累[38]。Damgaard-Olesen等[24]的研究发现，与瘦组人群相比，体质指数≥30 kg/m2组人群的雄烯二酮水平较低，且体质指数升高与雄烯二酮/睾酮比值的升高有关。总之，男性肥胖或腹部脂肪的累积通常与雄激素水平的降低有关，而雄激素的改变与代谢危险因素也存在相关性。因此，临床上关注雄激素及其代谢物对于了解肥胖和代谢危险因素的复杂关系具有重要意义。

2 雌激素与男性肥胖

尽管睾酮曾被认为是导致男性代谢紊乱的危险因素，但睾酮可以在芳香化酶作用下转化为雌二醇，即男性循环雌激素的主要形式。由于肥胖男性脂肪组织中芳香化酶活性增加，睾酮转变为雌二醇增加，从而可观察到其雌激素水平的升高。与此同时，肥胖男性中存在的高雌激素血症可能也进一步促进了肥胖的进展和代谢功能障碍。因此，高雌激素被认为与男性肥胖有双向关系，其可以参与肥胖以及代谢失调的发生。

2.1肥胖对男性血清雌二醇水平的影响 在男性中，约15%的循环雌激素直接来自睾丸，其余则来自雄激素通过外周(如大脑、脂肪组织)的芳香化酶转化。在肥胖人群脂肪组织中M1型巨噬细胞和炎症介质的相应增加刺激细胞色素P450 19A1基因转录[39]，可诱导芳香酶在脂肪组织中过表达，导致雌二醇水平升高。而在接受减重代谢手术后的肥胖男性中，发现其血清睾酮和促性腺激素水平增加，同时雌二醇水平下降[40]。肥胖男性体内的激素特征通常是雄激素水平较低，雌激素水平较高，然而Dhindsa等[41]报道性腺功能低下的糖尿病男性患者雌二醇水平低于性腺功能正常的糖尿病男性患者，可能原因为循环睾酮作为芳香化酶的主要底物，在以低睾酮水平为特征的性腺功能低下男性中其雌二醇转化减少。Ghanim等[42]研究也报道了在性腺功能减退的男性脂肪细胞中，雌激素受体及芳香化酶表达较少。虽然并不是所有肥胖男性的雌激素水平均升高，但肥胖本身可能代表着一种相对的雌激素过量状态。

2.2雌二醇水平异常对男性肥胖的调节

2.2.1雌二醇对男性肥胖的中枢调节作用 雌激素和雌激素受体可以通过多重机制参与男性体重的调节，雌二醇可在中枢神经系统转化甚至合成。作为食欲、能量消耗和体重调节的重要调控中枢，下丘脑脑区高度表达芳香化酶，且下丘脑中大量表达雌激素受体，但在肥胖男性中雌激素受体的表达是否改变以及高浓度雌激素是否在大脑中特异性生成仍有待阐明。目前，已有相当多研究表明雌二醇是调节男性食物摄入和能量消耗的重要调节因子[43-45]。动物实验证实，雌激素的中枢效应主要通过激活大脑区域的雌激素受体α发挥抑制摄食作用[43]。临床前研究还发现，雌激素与瘦素可能存在相互作用[44]，其介导了对瘦素信号的増敏效应。在切除睾丸皮下注射雌二醇的雄性小鼠中枢给予瘦素后，食物摄入量较完好的雄性小鼠明显减少，此外，瘦素缺乏的雄性肥胖大鼠下丘脑弓状核雌激素受体α表达上调[45]，进一步证实了雌二醇与瘦素之间的动态相互作用。雌二醇介导的调节摄食减少作用除了瘦素参与外，还存在其他的中枢信号调节，Terrill等[46]报道在雄性大鼠中，雌二醇治疗后摄食减少部分是由于黑素浓集激素这一神经肽的抑制作用。同时，雌二醇已被证明可以下调下丘脑中大麻素受体的表达，抑制胃饥饿素的促食作用[47]。近年的一项临床研究发现，大脑杏仁核中的芳香化酶表达水平与体质指数呈显著负相关[48]，表明大脑合成雌激素能力的个体差异也可能会影响男性和女性发生肥胖的风险。此外，内源性的雌二醇会对下丘脑促性腺激素释放激素的分泌产生负反馈，抑制 HPG轴，最终使睾酮分泌减少导致男性性腺功能减退的发生，同时低睾酮水平预示着未来体重的增加，特别是腹型肥胖的发展和内脏脂肪的积累[49]。

2.2.2雌二醇对男性肥胖的外周调节作用 在外周代谢组织中，脂肪组织与中枢神经系统相似，富含芳香化酶的表达。内源性雌激素在成人中具有抗肥胖作用，主要由雌激素受体介导，包括雌激素受体α、雌激素受体β和G蛋白偶联雌激素受体1三种类型，这些受体在人体内的前脂肪细胞和脂肪细胞中表达。体外实验已证明，在敲除了G蛋白偶联雌激素受体的小鼠中易出现肥胖、2型糖尿病等多种代谢问题[50]。另外，临床研究发现，芳香化酶多态性与男性血清雌二醇和体重呈正相关[51]，只有表现出芳香化酶多态性的男性在减重后其雌二醇水平才会下降。

雌二醇可以抑制男性脂肪组织生成，促进减轻体重作用，参与的主要调节机制包括：雌二醇信号通过负反馈调节糖皮质激素在雄性大鼠脂肪代谢中的作用，抑制脂肪生成[52]；激活雌激素受体α，降低脂肪组织中脂蛋白脂肪酶的活性，并增加肾上腺素受体表达等[53]。也有研究表明雌二醇具有促进脂肪生成作用，在男性前脂肪细胞中，雌二醇可自身诱导芳香化酶活性，并伴随促脂肪生成效应[54]。此外，睾酮向雌二醇转化的增强可能导致雄激素的相对消耗，从而限制雄激素在脂肪组织内的抗脂肪生成作用。

综上所述，雌二醇在代谢调节中的作用机制可能比较复杂，雌二醇水平可能反映的是肥胖个体对代谢状态的适应性反应，其通过调节脂质代谢和脂肪细胞分化和功能来维持脂肪组织稳态，之后仍需要进一步研究阐明肥胖状态下雌二醇在调节脂肪组织代谢中的作用机制。

2.3其他雌激素代谢物与男性肥胖相关性 虽然雌二醇是男性的主要循环雌激素，但它可能不是与男性代谢调节相关的唯一一种雌激素，在血液循环中也发现了雌酮。雌酮在男性主要来自雄烯二酮代谢，少量直接由睾丸分泌而来。Jasuja等[55]的研究发现，与血清雌二醇相比，雌酮水平与男性2型糖尿病发病相关，且是2型糖尿病发病的更好预测指标。该研究还发现，随着男性体质指数的增加，血清中雌酮水平也升高。因此，通过对雌激素及其相关代谢产物进行深入的探究，对于全面理解雌激素介导的男性体重调节机制至关重要。

3 孕激素与男性肥胖

孕激素是雄激素、雌激素、肾上腺皮质激素等生物合成的重要前体，因此不同程度上也具有上述各类激素对脂质代谢的作用。然而目前有关肥胖与孕激素之间关系的直接证据仍然很有限，并且这种关系的基础机制仍不清楚。关于孕激素在脂肪生成和脂肪分解中的作用，目前尚未得到统一结论，还需要更多的研究去探索。

3.1孕酮与男性肥胖相关性 在男性中，来源于肾上腺和睾丸分泌的孕酮几乎大部分会局部转化为其他类固醇，只有少数释放到血液中。在脂肪组织中，孕酮已被证明可以调节脂肪组织的分布和数量，其可以通过调节脂蛋白脂肪酶活性介导脂肪生成和刺激类固醇介导的前脂肪细胞分化，从而调节脂肪组织代谢。目前关于孕酮和男性肥胖关系的临床研究报道并不一致，Mezzullo等[9]的研究发现，血清孕酮水平与体重、体质指数、腰围等肥胖指标呈负相关，且腰围是男性血清孕酮水平的最佳预测因子。而一项基于中国农村大样本人群的研究报道，除了体质指数外，血清孕酮水平还与表征腹型肥胖指标(腰围、腰臀比)高度正相关[56]。尽管目前临床研究结果并不一致，但这些证据表明血清孕酮水平与腹型肥胖发生风险存在相关性。此外，环腺苷酸级联和磷酸肌醇级联对于调节脂质也至关重要，孕酮可与雌激素发挥协同作用，通过影响两个级联反应来减少脂肪分解并促进脂质产生[57]。而Blanchette等[58]报道了在腹部脂肪组织中孕激素失活的20a-羟甾体脱氢酶高表达，且这种酶活性与肥胖指标呈正相关，因此猜测脂肪组织中孕激素代谢的增加也可能是既往研究观察到的肥胖男性孕酮水平降低的原因之一。

3.217α-羟孕酮(17-alpha-hydroxyprogesterone,17α-OHP)与男性肥胖相关性 17α-OHP是由孕酮在17α-羟化酶作用下或由17α-羟孕烯醇酮在3β-羟甾体脱氢酶作用下转化生成。作为雄激素合成的前体物质，17α-OHP可能在睾酮缺乏的男性肥胖中也发挥调节作用，其与内脏脂肪分布和代谢功能障碍密切相关。在一项纳入266名18～49岁的非糖尿病肥胖男性的研究中，通过对不同肥胖指标(体质指数、腰围和内脏脂肪面积)的监测分析发现，随着这些肥胖指标的增加，17α-OHP水平降低，且与年龄无显著关系[59]，与Damgaard-Olesen等[24]的研究结果一致。此外，已有研究报道循环中的17α-OHP水平与一些代谢综合征参数呈负相关[60]。因此，17α-OHP可能会影响身体组成和腹部脂肪分布，同时肥胖患者体内这种激素循环水平的降低可能会导致内脏脂肪堆积，从而引起恶性循环。

肥胖男性的血清17α-OHP水平降低可能与以下几个因素有关：①肥胖患者促性腺激素分泌发生改变，睾丸间质细胞合成雄激素受到损害，17α-OHP在男性主要由睾丸内的睾丸间质细胞通过黄体生成素刺激产生，肥胖患者的HPG轴紊乱可能会导致17α-OHP和睾酮的分泌减少。②肾上腺合成17α-OHP在肥胖患者体内可能也会受到损害，Werdermann等[61]的一项研究报道了肥胖患者体内瘦素水平升高会使下丘脑-垂体-肾上腺轴发生失调，导致性激素生成和转化酶的分子表达减少，包括能将P转化为17α-OHP的17α-羟化酶活性降低。因此，肥胖患者17α-OHP水平的降低可能不仅仅是性腺功能受损，还涉及其他因素，仍需要更多研究去验证。

3.3其他孕激素代谢物与男性肥胖相关性 孕烯醇酮和17α-羟孕烯醇酮作为孕激素生成的底物，其在肥胖症等代谢性疾病中的相关机制的研究目前几乎没有，未来有待进一步研究发现。

4 小 结

性激素与肥胖存在密不可分的联系，其可以参与调节机体的脂肪组织分布、数量及代谢，并与代谢危险因素高度相关。对不同雄激素、雌激素和孕激素及其代谢产物与脂肪组织相互影响、相互作用的关系总结，对于进一步理解性激素在肥胖及其相关代谢疾病发病机制中的调控作用具有重要参考价值。目前，激素替代治疗在肥胖人群中的疗效已经得到证实，但是其调节总脂肪含量、脂肪分布和代谢健康的机制尚不清楚且安全性尚需观察，还需要更多大样本的临床研究证实。因此，通过对性激素在肥胖发生中的调控机制的深入研究，调节性激素水平或其受体活性的药物未来或许可作为预防或治疗肥胖的潜在干预措施。