不同剂量替格瑞洛联合低分子肝素钠对≥80岁不稳定型心绞痛病人的疗效及血管内皮功能的影响

陈芳 张胜高 周瑞红 谭秋波 郭宁 闫瑞峰

不稳定型心绞痛(UAP)是临床常见急性冠脉综合征的一种，严重威胁病人生命安全[1]。目前临床多采用抗血小板聚集、抗血栓、钙离子通道阻滞剂、β受体阻断剂等常规抗心绞痛药物治疗，其中低分子肝素具有良好的抗凝、抗血栓作用，能间接抑制血小板活化[2]。替格瑞洛属于新型P2Y12受体拮抗剂，能直接作用于血小板受体，抑制血栓形成，且口服后无需经肝脏激活，起效迅速，药理作用稳定，但过度抑制血小板功能有可能增加心血管不良事件的发生率[3]。本研究选取我院≥80岁UAP病人86例，旨在探讨不同剂量替格瑞洛联合低分子肝素钠的治疗效果。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2020年4月至2021年4月我院高龄UAP病人86例，按照随机数表法分为小剂量组和大剂量组，每组43例。小剂量组男22例，女21例；年龄81～92岁，平均(86.24±3.12)岁；病程2～9年，平均(5.62±1.43)年；合并症：高血压12例，糖尿病9例，高脂血症5例。大剂量组男23例，女20例；年龄81～95岁，平均(87.15±3.20)岁；病程1～9年，平均(5.81±1.53)年；合并症：高血压13例，糖尿病10例，高脂血症4例。2组姓名、年龄、病程等一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准(审批号：批第006号)。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准：均符合《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》中UAP诊断标准[4]；年龄≥80岁；依从性较好，能按时按量正常服药。(2)排除标准：心力衰竭、心肌病、心脏瓣膜病等其他心脏疾病；已接受经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗；对本研究药物过敏或过敏性体质；入组前6个月有心肌梗死史；合并肝、肾、肺等重要脏器功能障碍；合并凝血功能障碍或免疫功能异常；伴有恶性肿瘤或重症感染；近1个月接受过抗血小板药物与抗凝药物治疗；合并精神系统疾病、痴呆等无法配合临床研究。

1.3 治疗方法 2组均实施低盐、低脂饮食及常规基础治疗，合并高血糖、高血压病人给予针对性降糖降压治疗，并给予阿司匹林抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻断剂。(1)大剂量组采用大剂量替格瑞洛联合低分子肝素钠，低分子肝素(ALFASIGMA S.p.A.，国药准字HJ20140281)，皮下注射，剂量5000 U，12 h/次，连续治疗7 d；替格瑞洛(深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20183320，规格：90 mg/片)口服，90 mg/次，2次/d，连续治疗6个月。(2)小剂量组采用小剂量替格瑞洛联合低分子肝素钠治疗，低分子肝素用法用量同大剂量组，替格瑞洛口服，45 mg/次，2次/d，连续治疗6个月。

1.4 观察指标 治疗4周后评价2组临床疗效及心功能、炎症因子、血管内皮功能指标的改善情况，记录治疗6个月期间2组心脏不良事件及出血不良事件的发生情况。(1)临床疗效：心绞痛不再发作或基本消失，静息时心电图正常为显效；心绞痛发作次数较治疗前减少50%～80%，心电图ST段回升>1.0 mm但未达正常，T波倒置变浅>50%为有效；心绞痛发作次数减少<50%，T波倒置加深≥50%为无效[4]。显效、有效计入总有效。(2)心功能指标：包括左心室舒张末期内径(LVEDD)、LVEF。于治疗前、治疗4周后采用超声心动图检测。(3)炎症因子指标：包括hs-CRP、IL-6。治疗前、治疗4周后采集空腹静脉血3 mL，3000 r/min离心10 min，分离得到血清，采用酶联免疫吸附法测定hs-CRP，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，采用上转发光法测定IL-6水平，试剂盒购自北京热景生物技术股份有限公司。(4)血管内皮功能指标：包括内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)。血清采集方法同上，采用酶联免疫吸附法测定ET-1、NO水平，试剂盒均购自上海抚生实业有限公司。(5)心脏不良事件：统计心肌梗死、心源性死亡、心力衰竭、靶血管重建发生情况。(6)出血不良事件：统计牙龈出血、皮下出血、流鼻血、咳血发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 大剂量组总有效率为95.35%，小剂量组总有效率为90.70%，2组间比较差异无统计学意义(χ2=0.717，P>0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较(n,%,n=43)

2.2 心功能指标 治疗前后2组间LVEDD、LVEF比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后2组LVEDD低于治疗前，LVEF大于治疗前(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后心功能指标比较

2.3 炎症因子指标 治疗前2组hs-CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后2组hs-CRP、IL-6水平低于治疗前，且大剂量组低于小剂量组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后炎症因子水平比较

2.4 血管内皮功能指标 治疗前2组ET-1、NO水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后2组ET-1水平低于治疗前，NO水平高于治疗前，且大剂量组ET-1低于小剂量组，NO水平高于小剂量组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血管内皮功能指标水平比较

2.5 心脏不良事件 大剂量组发生心肌梗死3例、心源性死亡1例、心力衰竭2例、靶血管重建1例，心脏不良事件发生率为16.28%，小剂量组发生心肌梗死1例，心脏不良事件发生率为2.33%，2组差异有统计学意义(χ2=4.962，P<0.05)。

2.6 出血不良事件 大剂量组发生牙龈出血3例、皮下出血2例、流鼻血2例、咳血1例，出血不良事件发生率为18.60%，小剂量组发生牙龈出血1例、流鼻血1例，出血不良事件发生率为4.65%，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.074，P<0.05)。

3 讨论

UAP是由于不稳定粥样硬化斑块破裂所引起的血小板黏附与激活，从而导致心肌缺血甚至坏死，引发心绞痛，严重威胁病人生命安全[5]。临床应以增加冠状动脉血流、改善心肌缺血状态为主要治疗原则。

低分子肝素钠属于凝血酶抑制剂，能与抗凝血酶Ⅲ结合，通过改变其结构增加对Xa因子的抑制能力，抗凝效果较好[6]；且能刺激血管内皮细胞释放纤溶酶，增强纤维蛋白溶解能力，长效解除冠状动脉阻塞，改善心肌缺血状态[7]。但单一应用治疗效果无法达到临床预期，可配合其他药物共同治疗。替格瑞洛是新型抗血小板药物，能强效快速抑制二磷酸腺苷介导的血小板聚集，恢复血流灌注，具有心肌保护与修复作用，能促进心功能恢复[8]。谢冰清等[9]学者指出，45 mg的小剂量替格瑞洛对老年UAP病人疗效明确，与90 mg大剂量组相比，安全性更高；而王栋等[10]研究结果表明，60 mg与90 mg的替格瑞洛治疗UAP短期疗效与安全性均相当。基于此，本研究对替格瑞洛不同剂量(45 mg与90 mg)治疗UAP进行分析，结果显示2组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周后2组LVEDD低于治疗前，LVEF大于治疗前(P<0.05)，表明不同剂量替格瑞洛治疗高龄UAP疗效均较好，小剂量也能改善心功能。

炎症反应是动脉粥样硬化斑块形成与破裂的重要机制，而内皮细胞功能障碍则会促进并加重UAP病人的病情[11]。其中hs-CRP是心血管疾病的独立危险因素，IL-6能通过促进炎症因子活动，增加氧自由基，导致斑块不稳定，在UAP发生发展过程中二者水平均提高[12]；而ET-1能促血管平滑肌细胞增殖与收缩，NO能舒张血管、抑制血小板聚集与血管平滑肌收缩[13]；UAP病人ET-1水平升高，而NO水平降低。本研究结果显示治疗4周后2组hs-CRP、IL-6、ET-1水平低于治疗前，NO水平高于治疗前，且大剂量组hs-CRP、IL-6、ET-1低于小剂量组，NO水平高于小剂量组(P<0.05)。无论何种剂量的替格瑞洛均能减轻炎症反应，改善内皮细胞功能，但大剂量改善效果更显著。Moulias等[14]研究结果也表明，替格瑞洛对血管内皮功能具有改善作用。分析其原因为：替格瑞洛能提高血浆内源性腺苷浓度，从而减少心肌缺血与再灌注损伤，保护心脏微血管功能，同时腺苷的升高能干扰炎症介质的产生，从而减少炎症因子的释放，而大剂量替格瑞洛产生的内源性腺苷更多，对炎症因子的抑制作用更强，呈剂量依赖性，因此大剂量替格瑞洛的抗炎作用优于小剂量。另外，替格瑞洛与血小板P2Y12受体属于可逆性结合，停药后血小板功能可恢复。但大剂量替格瑞洛抗血小板作用较强，可能会引起药物抵抗现象，不利于预后的改善。本研究对随访6个月内的心脏不良事件进行了分析，结果显示大剂量组心脏不良事件发生率(16.28%)、出血不良事件发生率(18.60%)均高于小剂量组(2.33%、4.65%)(P<0.05)，表明大剂量替格瑞洛的安全性确实难以控制。

综上所述，不同剂量替格瑞洛联合低分子肝素钠治疗UAP均具有显著疗效并改善心功能，大剂量替格瑞洛抑制炎症因子释放，保护血管内皮功能的作用更强，但小剂量替格瑞洛安全性更高。