中晚期原发性肝癌治疗的研究进展

刘春龙，于江涛，吴盼盼

· 综述 ·

中晚期原发性肝癌治疗的研究进展

刘春龙，于江涛，吴盼盼

安徽医科大学附属阜阳人民医院肝胆胰外科，安徽阜阳 236000

由于早期肝癌的临床无症状性以及世界许多地区缺乏肝癌监测方案，大多数患者一旦确诊即已进入中晚期，丧失根治性切除、肝移植等治疗机会。因此，经导管动脉化疗栓塞术（常规动脉化疗栓塞术、动脉载药微球化疗栓塞术）、放射治疗（外部放射治疗、内部放射治疗）、靶向治疗（索拉菲尼、伦伐替尼、瑞格菲尼、卡博替尼、雷莫芦单抗）、免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利株单抗）治疗，已成为失去手术机会中晚期肝癌患者的标准治疗方式。

原发性肝癌，中晚期；分子靶向治疗；免疫治疗

尽管早期诊断是肝癌有效治疗和延长预期寿命的关键，但由于早期肝癌的临床无症状性以及世界许多地区缺乏肝癌监测方案，大多数患者一旦确诊即已进入中晚期，丧失根治性切除、肝移植等治愈性治疗的机会。因此，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、放射治疗以及包括分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗在内的全身系统化治疗，已成为失去手术机会中晚期肝癌患者的标准治疗方式。现对中晚期肝癌治疗的研究进展进行综述，以期为肝癌患者制定个体化治疗方案提供参考。

1 TACE

正常肝组织血供绝大部分来自门静脉，而肝脏肿瘤血供来源于肝动脉。TACE主要通过选择性地向肿瘤供血动脉灌注化疗和栓塞药物，利用药物的细胞毒性效应和肿瘤组织局部缺血效应，促使肿瘤细胞坏死、凋亡。TACE是巴塞罗那B期（BLCL-B期）肝癌患者的一线治疗方式，是单发直径>5 cm且无法手术切除或多发结节且最大结节直径>3 cm患者的首选治疗方式［1］。根据用药体系的不同，TACE主要分为常规动脉化疗栓塞术（c-TACE）、动脉载药微球化疗栓塞术（DEB-TACE）。

1.1c-TACEc-TACE治疗包括向肿瘤供血动脉内注射经碘油乳化的细胞毒性药物和栓塞剂。在整个c-TACE期间，碘油不断向肿瘤部位传送细胞毒性药物，并导致肿瘤微循环栓塞。此外，可通过术后增强CT判断肿瘤内碘油摄取程度，评估栓塞有效性，预测患者生存期。

c-TACE临床治疗的有效性在多方面得到证实。2016年，有研究系统评价了10 108例经c-TACE治疗的肝癌患者，发现其中位总生存期（MST）为19.4个月，5年生存率为32.4%［2］。近年来，随着TACE在临床治疗中广泛应用，越来越多的研究探索TACE联合其他治疗能否使患者更大程度获益。有研究对比TACE+微波消融（MWA）与单独使用TACE治疗早中期且肿瘤直径>5 cm的效果，与单用TACE相比，TACE+MWA显著提高患者总生存期（OS）［3］。其他联合治疗方案，如c-TACE+索拉菲尼、c-TACE+阿帕替尼、c-TACE+索拉菲尼+热消融等，也被证实具有一定的有效性和安全性，但都缺乏大量临床样本和多中心研究支持。

1.2DEB-TACE载药微球（DEB）是不可再吸收的栓塞微球，由各种亲水性离子聚合物组成，其可通过离子交换机制与细胞毒性药物结合。与c-TACE相比，DEB能够主动封存，然后在目标病灶内缓慢释放细胞毒性药物；其次，栓塞微球的使用可以对小血管进行更深的远端栓塞，确保肿瘤供养动脉永久性高选择性闭塞，提高c-TACE的整体效果并减少不良反应。

部分前瞻性研究和荟萃分析比较了c-TACE与DEB-TACE的疗效，发现c-TACE和DEB-TACE的完全缓解率（CRR）和部分缓解率（PRR）无统计学差异［4］。Precision italia study groupⅢ期试验也未显示出c-TACE组与DEB-TACE组在客观缓解率（ORR）、疾病进展时间（TTP）以及OS之间的差异［4］。但对于有c-TACE治疗史的肝癌患者则不同，有研究比较两者在具有多次（≥3次）c-TACE治疗史的肝癌患者中的疗效和安全性，结果发现两组CRR相似，但DEB-TACE组ORR、无进展生存期（PFS）、OS明显更高。进一步分析表明，DEB-TACE可获得更好的ORR、PFS和OS［5］。

在安全性方面，TACE术后最常见的不良事件是栓塞后综合征，其临床表现主要是不同程度的发热、疼痛、食欲减退、恶心呕吐等。值得注意的是，使用多柔比星的相关并发症则较少见。除术后疼痛的发生率与DEB-TACE的相关性较低外，DEB-TACE和c-TACE不良事件发生率无显著差异［4］。此外，肝、胆损伤，包括胆囊炎和肝动脉闭塞，与DEB-TACE独立相关，而且DEB-TACE与治疗相关的局部并发症如胆道损伤、肝脏损伤比c-TACE多。DEB-TACE后与OS相关的肝动脉损伤的发生率明显高于c-TACE［6-7］。在接受DEB-TACE的Child-PughA级患者中，动脉-门脉分流形成的概率明显更高。

DEB-TACE的表现差强人意，目前仍无证据表明DEB-TACE在疗效和安全性方面优于c-TACE。因此，关于如何选择最佳的栓塞治疗技术还未达成一致意见，各个中心关于治疗成本、输送系统、注射的药物和栓塞剂以及治疗时间等也各不相同，期待进行更多关于TACE前瞻性研究，寻找能使患者最大获益的栓塞方案。

2 放射疗法

放射疗法是一种局部治疗方式，其治疗原理主要是通过产生的X和γ射线作用于肿瘤细胞，使肿瘤细胞损失、突变，进而杀伤肿瘤细胞。近年来，随着三维适形放射疗法（3D-CRT）、调强放射疗法（IMRT）和立体定向放射疗法（SBRT）的应用，对病变定位的准确性得到显著提高。放射治疗具有作为移植过渡、手术切除、消融、栓塞甚至替代全身治疗的潜在应用价值。目前，根据放射源的不同，放射治疗主要可为外部放射治疗和内部放射治疗。外部放射治疗的临床应用技术主要包括CRT、IMRT、图像引导放射治疗（IGRT）或SBRT；内部放射治疗主要采用选择性内部放射栓塞治疗（SIRT）又称放射性栓塞，是一种通过放射性粒子植入进行局部肝癌治疗的有效方法。

2.1外部放射治疗SBRT是一种结合立体定向技术和3D-CRT的放射治疗方法，借助图像引导和呼吸运动管理技术，可以准确地靶向肿瘤区域，并在肿瘤中心发射高剂量射线，而靶区外的正常组织受到辐射的影响则较小。SBRT在小肝癌的治疗中最为成功。对60例接受SBRT治疗的小肝癌患者进行随访，结果显示，2年DCR、PFS、OS分别为90%、48%、67%，中位TTP为47.8个月［8］。对于晚期肝癌患者，包括部分肿瘤已经侵犯门静脉的患者，SBRT也能带来不错的生存获益，MST可达12.9～17个月，1、3年生存率分别为87%、55%［9-10］。可见，SBRT已成为早期至晚期局限性肝癌的有效疗法。

2.2内部放射治疗目前，临床上最常用的SIRT是通过动脉插管的方法将带有钇-90（90Y）核素的玻璃或树脂微球选择性地灌注到肿瘤组织，经内部照射杀伤肿瘤细胞。2021年11月，SALEM等［11］结果显示，90Y治疗的患者最佳ORR为88.3%，中位响应持续时间（mDOR）为11.8个月，证实SIRT在治疗早期肝癌的有效性。尽管该研究存在一些局限性，如参与实验的患者很少有>5 cm的肿瘤、20%的患者需要至少2次SIRT治疗，但LEGACY研究增加了SIRT有效治疗的证据，表明SIRT可以很好地控制局部肿瘤生长。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准玻璃微球SIRT治疗单发<8 cm的不可切除肝癌，另外，综合国内外指南和共识，SIRT可用于肝癌的移植桥接治疗、剩余肝体积不足的余肝增大策略、中晚期肝癌的降期转化治疗以及TACE抵抗或失败的姑息治疗等。未来经过探索和验证，还有望用于早期肝癌的根治性治疗，以及与络氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICI）等联合用于晚期患者的转化和姑息治疗。

3 靶向疗法

对于晚期肝癌患者，常规的全身化疗药物，如单用奥沙利铂、吉西他滨、多柔比星等显示成功率较低，其他合用化疗方案，如PIAF（顺铂+干扰素+多柔比星+氟尿嘧啶）和FOLFOX4（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶），在临床Ⅲ期疗效试验研究中均显示为阴性，甚至增加部分患者的用药毒性［12］。2007年，索拉菲尼成为首个被批准用于治疗晚期肝癌的靶向药物，该药与传统化疗药物相比，具有靶向性、高特异性、疗效显著且不良反应小等优点。至此，针对肝癌靶向治疗药物的临床试验相继展开。经过近20年的发展，已有8种靶向治疗药物通FDA审批，用于晚期肝癌全身治疗，包括一线治疗药物索拉菲尼、伦伐替尼，二线治疗药物卡博替尼、瑞格菲尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、单用纳武利尤单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹单抗。

3.1索拉菲尼索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，可抑制细胞内BRAF基因和细胞表面KIT、FLT-3、RET和VEGFR激酶，从而抑制血管生成和肿瘤细胞增殖，是第一种经FDA批准用于治疗不可切除肝癌的一线药物。两项关键的Ⅱ期试验，SHARP和AsiaPacific试验均显示出索拉菲尼的抗肿瘤活性［13-14］。进一步分析表明Child-Pugh评分对患者生存率有显著影响，但对索拉菲尼的反应性、安全性和耐受性无影响［15］。

SHARP及AsiaPacific试验的成功，开启了靶向药物治疗肝癌的新篇章。鉴于索拉菲尼单药治疗的结果，有学者思考索拉菲尼联合其他治疗能否使患者更大程度受益。索拉菲尼联合阿奇霉素用药组（=180）和单药索拉菲尼组（=176）MST分别为9.3、9.4个月，中位PFS分别为4.0、3.7个月［16］。此外，如索拉菲尼联合厄洛替尼、TACE等治疗均未显示患者OS、PFS的改善［17-18］。

3.2伦伐替尼自索拉菲尼问世后的10年间，肝癌患者靶向治疗方面未取得突破性进展，直到2017年伦伐替尼的出现。伦伐替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGF受体1～3、FGF受体1～4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT。一项全球多中心、随机、开放的非劣效Ⅲ期临床试验REFELECT奠定了伦伐替尼一线治疗的基础，结果显示，伦伐替尼在OS方面不差于索拉菲尼，并显示出更高的ORR［19］。鉴于伦伐替尼良好的临床疗效及不良反应可控，美国肝病研究协会2018年指南，对于TACE术后进展的BCLC中晚期患者，推荐使用伦伐替尼。欧洲肝脏研究协会（EASL）也建议使用伦伐替尼治疗BCLC晚期（门静脉主干无癌栓形成）、Child-PughA级、身体状态良好但显示疾病进展或不适合局部区域治疗的肝癌患者。

目前仍有许多问题有待解决。如因缺乏具体数据和生物学指标，临床医师很难在索拉菲尼和伦伐替尼之间做出规范性选择。部分医生会把索拉菲尼作为首选药物，分析其原因可能是因为索拉菲尼问世较早；且与伦伐替尼相比，索拉菲尼治疗后疾病进展的患者目前亦有可选择药物（瑞格菲尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗+伊匹单抗）用于后续治疗。此外，REFLECT试验主要在亚洲患者中进行，而将侵犯主要门静脉和胆管且肝脏受累>50%的患者被排除在外。因此尚不确定世界各地所有晚期肝癌患者对该药的耐受性。在联合用药方面，伦伐替尼联合帕博利珠单抗的Ⅰb期研究结果显示，在晚期肝癌中有良好的抗肿瘤作用，MST可达22.0个月，具有显著的生存优势，目前正在进行Ⅲ期试验［20］。

3.3瑞格菲尼瑞格菲尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR1/2/3、PDGFR、FGFR、RAF、RET和c-kit。2013年，一项Ⅱ期临床试验显示，索拉菲尼治疗进展或不耐受的中晚期肝癌患者，使用瑞戈菲尼作为二线疗法取得了一定治疗效果，DCR为72%，OS为13.8个月，为瑞格菲尼提供抗肿瘤活性证据［21］。2017年，RESORCE试验也验证了先前的研究结果［22］。基于此，2017年12月22日，FDA正式批准瑞格菲尼用于肝癌患者，2017版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也建议将瑞格菲尼作为索拉菲尼治疗进展的二线药物。而对瑞格菲尼的研究尚存在不足，上述仅对Child-PughA级且之前接受过索拉菲尼治疗出现疾病进展的患者进行了研究，因此其在晚期肝功能不全或索拉菲尼不耐受患者中的活性和安全性尚不清楚。

3.4卡博替尼卡博替尼是一种小分子抑制剂，能够有效地抑制包括MET、AXL以及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等受体靶点。这些受体参与肿瘤的血管生成、侵入、转移和耐药等一系列与疾病相关的进程。有研究显示，卡博替尼MST达10.2个月，DCR为64%［23］。因此，该药已获美国FDA批准用于一线索拉菲尼治疗进展的晚期肝癌。近年来，卡博替尼联合免疫治疗一直是研究的重点，2020年，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上公布了纳武利尤单抗+卡博替尼、纳武利尤单抗+伊匹单抗+卡博替尼的临床疗效，总有效率分别为17%和26%［24］。目前正在评估卡博替尼+阿替丽珠单抗作为晚期不能手术肝癌的一线治疗。这些联合疗法有望为晚期肝癌提供更有价值的治疗选择。

3.5雷莫芦单抗雷莫芦单抗是重组IgG1单克隆抗体和VEGF-2受体拮抗剂，已被FDA批准用于经索拉菲尼治疗进展的晚期肝癌。在针对雷莫芦单抗的第一阶段Ⅲ期试验（REACH试验）亚组分析中，当患者基线血清甲胎蛋白（AFP）≥400 ng/mL时，雷莫芦单抗治疗能为患者带来更好的生存获益［25］。基于这一发现，REACH-2Ⅲ期试验评估雷莫芦单抗在AFP水平升高（>400 ng/mL）的晚期肝癌患者中的作用。结果显示，与安慰剂相比，雷莫芦单抗组的MST和PFS明显更高。REACH-2研究证实了REACH试验中的亚组分析结果，这也是雷莫芦单抗在晚期肝癌患者治疗中进行的首个阳性Ⅲ期试验［26］。此外，雷莫芦单抗耐受性良好，不良事件发生率低，安全性可控。因此，2019年5月，FDA批准雷莫芦单抗作为单药治疗AFP≥400 ng/mL且经索拉菲尼治疗失败的晚期肝癌患者。NCCN指南（2019年2月版）也推荐雷莫芦单抗作为晚期肝癌和AFP水平升高患者的潜在的二线治疗方法。

4 ICI

抗肿瘤免疫反应主要由T细胞完成，程序性死亡受体的表达则发生在T细胞表面，其配体表达在肿瘤细胞表面。程序性死亡受体与其配体结合可使T细胞凋亡而无法正常杀伤肿瘤细胞，从而达到免疫抑制，参与免疫抑制的位点被称为免疫检查点。肝癌和其他癌症利用这种生理机制，通过在肿瘤和间质细胞中表达相应的配体来逃避抗肿瘤免疫反应。ICI是一种单克隆抗体，可阻断检查点蛋白与其配体的相互作用，从而防止T细胞失活。在肝癌中，ICI治疗的主要靶点是程序性死亡受体及配体（PD-1/PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），其他包括T细胞免疫球蛋白黏液素3（TIM-3）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）等。PD-1抑制剂主要包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗；PD-L1抑制剂主要包括阿替利珠单抗和度伐利尤单抗；CTLA-4抑制剂主要代表药物有伊匹单抗和曲美木单抗。

4.1纳武利尤单抗CheckMate040是肝癌免疫治疗史上里程碑式研究，开创了PD-1抑制剂用于治疗肝癌的先河。2015年，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布了CheckMate040研究队列1和队列2的研究结果，表明纳武利尤单抗在不同病因、不同疾病阶段、不同地区的晚期肝癌患者中，均观察到令人欣喜的结果。纳武利尤单抗一线用药ORR为20%～23%；二线用药ORR为16%～19%；一线初治患者OS达28.6个月；二线经治患者MST分别为15.6个月（队列2）和15个月（队列1）［27］。2019年，ASCO大会上发布了CheckMate040研究队列4的成果，该队列探索性评估了纳武利尤单抗联合伊匹单抗作为二线疗法的安全性和有效性。结果显示，总体人群中，患者的ORR为31%（7例患者取得完全缓解），mDOR为17.5个月，DCR为49%；A、B、C组的MST分别为22.8、12.5、12.7个月；安全性分析显示，联合用药最常见的治疗相关不良反应为皮肤瘙痒和皮疹，且在所有治疗组中，未观察到与伊匹单抗相关不良反应［28］。随后进行的Ⅲ期试验CheckMate459，比较了纳武利尤单抗与索拉菲尼的一线疗效，结果差异无统计学意义［29］。鉴于Checkmate459的阴性结果，可能无法改变现有的治疗标准，但从治疗效果、治疗安全性和生活质量的改善，均支持纳武利尤单抗优于索拉菲尼。截至目前，晚期肝癌的免疫治疗已进行了多项研究探索。随着CheckMate040、CheckMate459等研究结果相继发布，纳武利尤单抗无论单药还是联合用药用于一线或二线肝癌治疗都表现出巨大的潜力，未来的研究重点将放在探究生物标记物如PD-L1表达水平，以明确武利尤单抗治疗受益的人群。

4.2帕博利株单抗帕博利株单抗是一种重组单克隆人免疫球蛋白IgG4抗体，特异性针对人类PD-1检查点。帕博利株单抗首次被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。2018年展开的EYNOTE-224试验开启了帕博利株单抗在肝癌治疗领域的探索，结果表明，在接受过索拉菲尼治疗的患者中，帕博利珠单抗具有抗肝癌活性，存在临床价值［30］。基于这一结果，随即开展的Ⅲ期试验（KEYNOTE-240试验）也显示出在OS、PFS、ORR、DOR方面的改善与KEYNOTE-224试验一致，证实晚期肝癌患者经索拉菲尼治疗后，帕博利珠单抗作为后续治疗具有活。因此NCCN建议帕博利珠单抗作为Child-PughA级患者疾病进展后的后续治疗（2B类建议）。此外，帕博利株单抗的联合治疗方案也在陆续进行，帕博利株单抗联合伦伐替尼作为一线治疗方案的Ⅰb期试验显示有效率可达50%（包括10%的患者完全缓解），DCR为93.3%，目前正在进行Ⅲ期试验。

经过发展，肝癌治疗体系正在逐步完善。在早期肝癌患者肝功能尚可时行手术治疗可获得根治性效果；中期肝癌的治疗以手术或介入治疗为核心，联合全身治疗来控制肿瘤进展，力求达到根治的效果；晚期肝癌的治疗则以靶向、免疫治疗为主，以达到延长患者生命，提高生活质量的目的。目前，肝癌的根治性切除、移植、TACE治疗技术已趋于成熟，靶向和免疫治疗仍是近年研究的热点，出现了越来越多的新型药物和开创性的联合用药方案。因此，未来研究的重点应放在个体化用药方案的制订及选择，争取为患者带来最大获益。

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（2022-05-27）

阜阳市自筹经费科技计划项目（FK202081016）。

于江涛（E-mail： yhzy502@163.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.022

R735.7

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