子宫内膜癌恶性生物学特性相关基因的研究进展

王颉，张静，蒙秋，常惠婷，黄守国

子宫内膜癌恶性生物学特性相关基因的研究进展

王颉，张静，蒙秋，常惠婷，黄守国

中南大学湘雅医学院附属海口医院妇产科，海口 570208

子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，其相关易感基因与子宫内膜癌的恶性生物学特征关系密切。星形细胞上调基因-1、CA125、性别决定区Y框蛋白2基因、乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂基因、雌激素受体基因、孕激素受体基因在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生以及子宫内膜癌中均呈现不同的表达水平，可作为子宫内膜癌诊断及预后评估的重要因素。

子宫内膜肿瘤；星形细胞上调基因-1；糖类抗原125；性别决定区Y框蛋白2基因；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂基因；雌激素受体基因；孕激素受体基因

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其中Ⅰ型子宫内膜癌占70%以上，其发生与非对抗性雌激素刺激有关。子宫内膜增生与子宫内膜癌相关，有1%～3%的子宫内膜增生患者可发展为癌症；不典型增生比单纯增生或复杂增生患者发生癌症的风险更高，30%～40%的不典型增生患者伴有腺癌。因此，对子宫内膜增生患者进行癌症风险筛查，及时确定是否并发腺癌有重要意义。越来越多的证据表明，组织中特异性上调或下调基因可被视为肿瘤早期诊断标志物、治疗靶点和预后评估指标。本文就子宫内膜癌恶性生物学特性相关基因的研究进展综述如下。

1 星形细胞上调基因-1（AEG-1）

AEG-1又称异黏蛋白（MTDH）基因，最初于2002年在感染艾滋病毒的原发性人类星形胶质细胞中发现。该基因定位于染色体8q22区域，由12个外显子和11个内含子组成，编码一种由582个氨基酸组成、分子量为 64 kD的蛋白质［1］。AEG-1基因在正常组织中呈低表达或缺如，在不同类型恶性细胞的细胞核或细胞质中高表达，在组织增殖、血管生成侵袭、肿瘤转移过程中发挥重要作用。AEG-1基因发生作用的主要途径有：①直接与NF-κB的p65亚基相互作用，促进肿瘤侵袭过程中NF-κB下游基因的转录；②通过上调上皮-间质转化（EMT）和转移eIF4E介导MMP-9和Twist的表达；③影响PI3K/AKT通路；④增强HIF1-α和MMP-1基因的表达，促进肿瘤组织血管生成，从而为肿瘤组织的生长提供充足养供［2］。MTDH作为细胞功能的主要调节因子，与多种化疗药物的耐药性有关，MTDH基因下调可使乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和胰腺癌等对多种化疗药物敏感。抗炎药物pritimerin能够有效降低MTDH和FA通路蛋白的表达，恢复患者对铂类化疗药物的敏感性，从而发挥抗肿瘤活性。MTDH特异性lna修饰的ASOs在体内能有效抑制MTDH表达，显著抑制肺癌和结直肠癌的进展和转移，提示应用MTDH特异性ASOs对肺癌、结直肠癌、乳腺癌等有良好前景［3-6］。免疫组化法检测证实，AEG-1在子宫内膜癌的发生发展过程中发挥着重要作用。AEG-1在子宫内膜癌中的表达水平显著高于正常子宫内膜组织和子宫内膜不典型增生组织，主要的表达场所是细胞质和细胞核。早期子宫内膜癌细胞AEG-1主要在细胞质中表达，晚期浸润性子宫内膜癌细胞AEG-1主要在细胞核中表达，提示不同生物学特性的子宫内膜癌与AEG-1在细胞内不同定位有较大关联。AEG-1的表达水平与子宫内膜癌临床分期、分化程度、肌层浸润深度、淋巴结转移呈正相关，其中AEG-1高表达组子宫内膜癌患者的总生存时间和无瘤生存时间短于低表达组。多因素Cox比例风险回归分析发现，AEG-1高表达是评估子宫内膜癌预后的独立因素［7-8］。此外，用特定的shRNA去除AEG-1也可以增加肿瘤细胞对靶向治疗药物的敏感性；HDAC抑制剂LBH589、TRAIL和两种药物联合治疗方案表明，靶向或消耗AEG-1是逆转子宫内膜癌患者治疗耐药性的潜在新途径［9］。因此，AEG-1对化疗和放疗耐药敏感性的影响为抗癌治疗提供了一个新的方向，干扰AEG-1在肿瘤细胞的表达可能成为抗癌治疗的有效靶点。

2 CA125基因

CA125亦称MUC16，最先是在上皮性卵巢癌中发现的能与小鼠单克隆抗体OC125特异性结合的抗原，定位于染色体19p13.2区域，cDNA全长5 797 bp，外形为环形，编码一种高分子糖蛋白，属于IgG1，由半乳糖、Ｎ-乙酰氨基葡萄糖和Ｎ-乙酰氨基半乳糖链组成［10］。CA125基因主要定位于胚胎发育时期的体腔上皮细胞，表达产物主要定位于支气管黏膜上皮、胸腹膜、输卵管上皮等。在生理状态下，CA125在血屏障的隔离下不进入血液，仅有少量能通过腹膜进入血循环，因此血清中CA125浓度较低，一般都低于35 U/mL。在女性月经期间或者子宫内膜异位症患者，血清中CA125浓度可稍高；而在肿瘤患者中，肿瘤细胞大量增殖可大规模破坏血屏障，促使CA125进入血循环。因此，肿瘤患者血清中CA125常呈高表达。CA125是卵巢癌筛查中应用最广泛和最受关注的生物标志物。由于其存在高假阳性率和假阴性率，CA125并不是一个有效的诊断卵巢癌指标，但却是一个评价化疗疗效和预后有价值的指标，术后或化疗后CA125水平过高与预后不良相关［11］。CA125在宫颈癌、子宫内膜异位症、肺癌、乳腺癌、移行细胞癌以及盆腔感染性等疾病中表达水平均有不同程度升高，与子宫内膜癌也有明确关系。免疫组化检测证实在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生以及子宫内膜癌中CA125的表达水平逐渐升高［12］。子宫内膜癌病理分期越高、组织分化越差、肌层浸润深度≥1/2以及有淋巴结转移患者血清CA125水平越高。CA125与VEGF呈同步表达变化相关性，提示其与肿瘤组织的血管生成也有一定关联。临床上CA125升高并非是子宫内膜癌的一个独立危险因素，一般不单独用于子宫内膜癌诊断检测，常与其他肿瘤标志物联合检测用于子宫内膜癌的辅助诊断、疗效评估以及预后监测［13-14］。CA-125可以识别复发风险较高的低级别子宫内膜癌，包括存在远处转移患者。对于血清CA-125升高的子宫内膜癌患者，无论术前分级如何，都应考虑手术分期，包括淋巴结评估。术前CT扫描对子宫内膜癌患者的淋巴结评估不够敏感，无法发现隐匿性淋巴结转移［15］。

3 性别决定区Y框蛋白2（SOX2）基因

SOX2基因定位于染色体3q26.3-27区域，全长约2 518 bp，结构为单一的外显子；由一个含转录激活功能区的C-末端、HMG-box DNA结合结构域和一个功能未明的N-末端组成［16］，编码一种含有317个氨基酸的蛋白质。SOX2是一种调控细胞发育的转录因子，影响细胞信号转导通路，同时在转录、翻译以及翻译后过程中发挥重要作用。SOX2具备干细胞特性，可维持胚胎时期的干细胞多能分化性和自我更新能力；此外，SOX2也参与性别决定、晶状体发育、中枢神经系统分化发育和血细胞形成等过程。SOX2是参与多种肿瘤发生、增殖和转移过程中的原癌基因，在宫颈癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌和神经胶质瘤中呈高表达。SOX2与癌症侵袭性增加、对化疗药物耐药和患者生存率降低有关，表明SOX2也是一个癌症治疗的靶点［17］。SOX2在子宫内膜癌的发生、增殖和转移过程中同样发挥着重要的作用。研究发现敲低患子宫内膜癌小鼠中的SOX2水平，可显著抑制肿瘤的生长；SOX2在正常子宫内膜细胞中沉默，在子宫内膜癌细胞中呈高表达；子宫内膜癌手术分级高、分化差、发生淋巴结转移者，SOX2的表达水平更高。SOX2表达较高的子宫内膜癌细胞比SOX2表达较低的子宫内膜癌细胞具有更高的集落形成能力，而SOX2基因的敲除则可减弱其集落形成能力。因此，SOX2过表达的患者无进展生存期和总生存期较短，预后较差，SOX2可以作为预测子宫内膜癌的进展一个独立预后因子［18-19］。

4 乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂（Maspin）基因

Maspin基因定位于染色体18g21.3区域，全长2 584 bp，包含一个有75个无转录功能核苷酸5'端和一个有1 381个核苷酸的3'端；编码一种含375个氨基酸残基、分子量约为42 kD的蛋白质［20］。Maspin在线粒体中与心磷脂结合可触发细胞凋亡，可通过阻断ITGB1/FAK通路从而抑制EMT，并调节VEGF和bFGF，改变ECM，最终减少血管生成，从而发挥抑制肿瘤侵袭和转移的作用。Maspin在不同肿瘤中的表达水平不同。Maspin在胃癌、黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中表达下调，而在胰腺癌、胆囊癌、结直肠癌和甲状腺癌中表达上调，并与这些恶性肿瘤的临床病理学特征关系密切［21］。Maspin也参与了子宫内膜癌的恶性生物学过程，在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生以及子宫内膜癌中Maspin表达水平逐渐降低。Maspin表达随着子宫内膜癌的恶性生物学行为水平增加而降低［22-23］，子宫内膜癌手术-病理分期高、分化差、超过1/2肌层浸润以及有淋巴结转移者Maspin蛋白呈低表达，反之呈高表达。Maspin蛋白在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生中主要定位于胞核，而在大多数子宫内膜癌中主要定位于胞质。在少部分低级别子宫内膜癌中，Maspin表现为核表达，并随着组织学分级升高逐渐降低。提示Maspin蛋白定位于胞质可能预示细胞恶变，而定位于胞核则更可能预示着良性病变［24-26］。目前，Maspin在子宫内膜癌的促癌机制、信号通路以及在诊疗过程中的作用仍在继续研究。

5 雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）基因

正常子宫内膜的生长和剥落依赖周期性雌孕激素的调节，其机制是雌孕激素与相应受体结合后，活化子宫内膜上的基因，启动转录以及合成新的蛋白质，从而保障子宫内膜的生理功能。研究表明，ER和PR在子宫内膜癌发生发展的生物学过程中起着关键性的作用。ER、PR在正常子宫内膜中阳性表达率为90%～100%，而在子宫内膜癌中阳性表达率为50%左右，且显著低于癌旁组织。ER和PR表达水平还与子宫内膜癌患者的年龄、组织类型、病理分期、淋巴结转移有重要联系。随着患者年龄增长，ER、PR表达水平逐渐降低；ER、PR在子宫内膜样腺癌中的表达水平较非腺癌高；病理学分级高、分化差、有淋巴结转移者ER、PR表达水平低。ER、PR低表达和缺失是子宫内膜癌高度恶变的标志，与此相对应，此类患者内分泌治疗效果及远期预后也较差。多变量分析还发现ER和PR表达降低与肿瘤相关病死率升高相关。因此ER、PR表达对子宫内膜癌的内分泌治疗以及预后评估有一定指导作用，可作为一个独立的预后评估因素［27-28］。

综述所述，子宫内膜癌是一种源于宫腔的病变，是细胞因子刺激形成细胞分化和组织重塑所致，好发年龄为40岁以上。大多数子宫内膜癌患者为早期低风险疾病、预后良好，但也有一小部分患者预后较差。由于人均寿命增长、肥胖流行、环境变化等因素，子宫内膜癌的发病率、病死率有逐年升高趋势，将子宫内膜癌与子宫内膜增生、子宫内膜息肉、黏膜下肌瘤等常见子宫内膜良性疾病进行区分，及早确定子宫内膜癌的诊断有重要意义。妇科彩超测量子宫内膜厚度是一种无创鉴别子宫内膜病变的诊断方法，但有较高的漏诊率或假阳性率。子宫内膜组织学是子宫内膜癌诊断的金标准，但诊断性刮宫和宫腔镜活检为有创性检查，风险及费用较高，且绝经期后患者宫颈萎缩粘连难以扩开，临床应用并不普遍。子宫内膜癌生物标志物检测对高危女性筛查、原发性和复发性疾病检测，以及术前患者高危和低风险类别划分、实现个性化治疗均有重要作用，也是目前研究的热点。

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（2022-06-24）

海南省自然科学基金项目（820QN424）；海口市医学重点学科和特色专科建设项目（海卫健［2020］439号）。

黄守国（E-mail： shouguohuang@126.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.026

R737.33

A

1002-266X（2022）28-0109-04