小肠细菌过度生长的诊治进展

赵婧芳，游晶

小肠细菌过度生长的诊治进展

赵婧芳1，2，游晶1

1 昆明医科大学第一附属医院感染性疾病与肝病科，昆明 650031；2 云南省第三人民医院感染性疾病科

小肠细菌过度生长（SIBO）是由小肠中细菌数量异常或种类变化而引起的疾病，与肠易激综合征、炎症性肠病等多种疾病相关。SIBO仅凭症状不能直接诊断，可采取CH4和H2呼气试验、近端小肠抽吸液培养等技术辅助诊断。抗生素是SIBO目前最有效的治疗方法，中草药疗法也能有效改善患者症状，益生菌、饮食等辅助疗法可作为预防SIBO复发重要补充，粪菌移植治疗较有前景但需要多方验证。

小肠细菌过度生长；小肠抽吸液培养；呼气试验；治疗方式

小肠细菌过度生长（SIBO）是指小肠内细菌密度过高或组成异常引起的胃肠道症状综合征，被认为是在肠道解剖结构改变、肠道蠕动减慢或胃肠功能异常的继发性疾病［1］。SIBO与炎症性肠病、肠易激综合征、酒渣鼻、肝性脑病、肥胖、胃轻瘫、帕金森病、纤维肌痛、慢性胰腺炎、终末期肾病、系统性硬化症、自闭症等多种疾病相关。SIBO的临床症状不典型，主要表现为腹胀、嗳气、腹痛、腹泻、便秘，以及粪便形状、颜色、气味等特征的改变；严重的SIBO还会造成碳水化合物、脂肪、蛋白质等营养物质吸收不良，从而导致体质量减轻及维生素失衡；在极少数情况下还会引起肠道炎症，导致肠道转运时间缩短、便血等。由于SIBO的临床症状没有特异性，临床诊断的标准不统一，其治疗一直未得到足够重视。现将其诊断及治疗进展综述如下。

1 SIBO的发病原因及机制

人类胃肠道中栖息着大量的微生物种群，包括细菌、真菌和其他病原体，其数量从口腔到大肠逐渐增多。小肠的十二指肠、空肠上段存在极少数的肠道菌群，通常是革兰阳性需氧菌或兼性厌氧菌，菌落数1×103～1×104CFU/mL；大肠主要为革兰阴性厌氧菌和少量需氧菌，细菌菌落数量增加至1×108CFU/mL左右［2］。SIBO发生的机制：大肠菌群逆位定值到小肠，引起碳水化合物的发酵产生气体聚集，竞争人体维生素和微量营养素的吸收，引起胃肠道症状。SIBO发生原因主要包括以下5个方面：①肠动力障碍：当胃肠动力异常或使用药物减慢肠动力时，肠道的移行性复合运动（MMC）减弱，细菌黏附到肠黏膜中会引发SIBO；②小肠解剖结构改变：肠梗阻、小肠憩室、手术病史如回盲瓣切除、胃旁路和Roux-en-y吻合术等小肠的解剖结构异常可导致细菌淤滞和繁殖；③保护性抗菌机制受损：胃部病变、长期使用质子泵抑制剂或胃旁路手术，造成胃酸产生减少，杀灭细菌的能力减弱，导致SIBO；④免疫缺陷：肠道黏膜上皮细胞产生的黏液、分泌型IgA和潘氏细胞产生的抗菌肽和溶菌酶能抑制致病菌的入侵［3］，小肠免疫功能受损容易发生SIBO；⑤药物应用：使用抗生素、类固醇等药物，或者经常摄入高糖食物、饮酒等。

2 SIBO的诊断

2.1近端小肠抽吸液培养近端小肠抽吸液培养是诊断SIBO的最直接方法，被认为是诊断的金标准。2017年《北美共识：胃肠疾病基于氢气和甲烷的呼气测试》［4］中推荐十二指肠或空肠抽吸物培养细菌菌落计数阈值（≥1×103CFU/mL）为SIBO的诊断标准。然而，此方法存在较多缺点。通过内窥镜抽吸小肠液，操作复杂、设施要求高、耗时、昂贵；因标准内窥镜的长度有限，通常在十二指肠远端抽吸，无法检测到更远端肠道中的细菌状况，可能出现假阴性结果；内窥镜检查或实验室处理不当时，由口咽菌群污染引起的假阳性较为常见；十二指肠液酸性较强、细菌计数低，在内窥镜检查中使用空气导致厌氧菌培养困难，目前在样品处理和微生物技术方面没有达成共识；与新的基因组方法相比，小肠液培养仅显示估计为20%的微生物群［5］，严重低估了小肠菌群的丰度。因此，部分学者认为这项技术不足以评估SIBO。

2.2呼气试验呼气试验是基于细菌代谢产生的气体所进行的间接测试，其基本原理是：人体摄入负荷量的碳水化合物后被过度生长的细菌迅速发酵，产生短链脂肪酸、氢气（H2）和二氧化碳（CO2）等气体。这些气体约80%随肠胃排出，约20%通过小肠壁或大肠壁被吸收到血液中，经血液输送到肺部，再经气体交换被释放并由肺呼出，通过测量这些气体的呼出量可用来诊断SIBO。呼气试验具有易操作、价格低、无创性等优势，目前已成为常用的SIBO检测方法。

2.2.1甲烷（CH4）和氢（H2）呼气试验H2和CH4呼气试验是目前应用最广泛的SIBO诊断方法。人体细胞本身不能产生H2和CH4，人体内的H2和CH4完全是通过肠道菌群对内源性和外源性碳水化合物进行厌氧发酵产生的。肠道内主要由革兰阴性厌氧菌分解发酵碳水化合物产生H2，CH4菌消耗H2产生CH4。需要注意的是，只有20%～30%人肠道菌群中含有产CH4菌。CH4菌是一种非常古老的单细胞微生物，属于古菌域，主要成员史氏CH4短杆菌依靠消耗H2和CO2产生CH4作为其能量来源［1］。因需要H2为能源，CH4升高往往伴有产氢细菌的过度生长；所以单做H2呼气实验时，如结果为阴性也不能排除SIBO。2021年欧洲《关于成人和儿童患者氢气和甲烷呼气试验的适应证、性能和临床影响的指南》［6］建议，在呼气试验期间同时测量H2、CH4和CO2以提高诊断的准确性。在建立真正的SIBO诊断金标准之前，H2呼气测试可用于SIBO的诊断评估。H2和CH4呼气试验常用的底物为葡萄糖、乳糖、果糖、乳果糖、山梨醇等碳水化合物。其中，以葡萄糖氢呼气试验（GHBT）和乳果糖呼气试验（LHBT）应用最为广泛。葡萄糖是一种单糖，正常生理条件下在近端小肠中完全吸收。当存在SIBO时，过度生长的细菌将葡萄糖被小肠吸收前发酵并导致呼气中H2和CH4排泄增加。摄入葡萄糖后测氢浓度中出现早高峰值表示存在SIBO。有荟萃分析［7］对GHBT和空肠抽吸物培养进行了比较，显示GHBT的敏感性和特异性分别为54.5%和83.2%。由于葡萄糖容易被人类小肠吸收，通常不会到达远端小肠或结肠，因此GHBT阴性不能排除远端小肠的SIBO。乳果糖是一种由半乳糖和果糖合成的二糖，不能被人体肠道吸收，乳果糖摄入后会完整地通过小肠进入结肠，被结肠细菌发酵产生H2和CH4。存在SIBO的情况下，LHBT试验可能会出现两个氢浓度高峰。第1个是由于乳果糖被小肠中过渡生长的细菌发酵所致，第2个是乳果糖到达结肠后发酵所致。研究显示，与空肠抽吸物培养相比，LHBT的敏感性和特异性分别为42%和70.6%［7］。理论上LHBT应该能够检测到整个小肠的细菌生长情况，但其结果很大程度上受肠道转运时间的影响。当口盲时间缩短时，乳果糖快速进入结肠，并使产气高峰提前，导致假阳性结果。

2.2.2CO2呼气试验CO2呼气试验依赖于对同位素标记CO2的测量，分为14C-甘氨胆酸盐和13C/14C-D-木糖呼气试验两种。①14C-甘氨胆酸盐呼气试验：正常情况下甘氨胆酸在回肠吸收，未吸收的14C-甘氨胆酸盐由肠道中的细菌代谢生成14CO2吸收入血后经血液循环由肺呼出。当存在SIBO时，14C-甘氨胆酸盐在小肠内被细菌迅速分解，由肺呼出的14CO2早期明显增多。但此法无法区分小肠和结肠细菌对甘氨胆酸的去偶联能力，而且存在小肠快速转运的可能，导致试验准确性及特异性较低。②13C/14C-D-木糖呼气试验：D-木糖是一种易溶的亲水性五碳糖，主要在小肠的近端部分吸收。当存在SIBO时，标记有14C或13C 的D-木糖被小肠内过度生长的细菌分解为14CO2或13CO2呼出，可以通过呼气测试进行检测。它的优点是可以在较长的小肠段上被吸收，不进入结肠，可避免结肠细菌的干扰。但D-木糖只能被需氧的革兰阴性菌分解，不能覆盖所有菌群，易造成假阴性结果，影响试验的敏感性，使其应用受到限制。目前，CO2呼气试验已极少在临床使用，主要原因是不同机体在各种疾病状态下产生的内源性CO2有很大差异，难以准确测量同位素标记的CO2；此外，这种检测方式还有底物成本高、14C和13C具有放射性等缺点。

2.2.3硫化氢（H2S）呼气试验肠道内的厌氧菌硫酸盐还原菌能利用H2将硫酸盐还原成H2S，从氧化还原反应中获得生存的能量，这意味着可以通过测量H2S来诊断SIBO。最近的一项研究［8］通过H2S呼气试验与LHBT对比，发现3 h内患者呼气中平均H2浓度与平均CH4浓度均呈正相关，与H2S平均浓度则呈负相关。而郭怀珠等［9］对LHBT和H2S呼气试验进行了对比研究，发现摄入乳果糖90 min时呼气中H2S升高值和H2升高值正相关，LHBT与H2S呼气试验具有较高的一致性。目前H2S呼气试验由于研究结果仍具有争议，还需要进一步验证并确定其效用，尚未开始临床推广。

2.3气敏胶囊技术有学者研发了一种维生素胶囊大小的气敏电子胶囊［10］，服用后沿胃肠道移动，可以检测小肠和大肠中的气体浓度，实时测量和传输气体成分，能做到每5 min将O2、H2、CO2读数传输到接收器。另有学者对气敏胶囊和呼气测试进行了对照评估，显示气敏胶囊测量H2波动在幅度上与呼气测试测量一致［11］。与呼吸测试相比，气敏胶囊技术在测量肠腔内H2浓度方面有更高的灵敏度和信噪比，提供了肠道气体产生部位的信息，并且较为安全可靠，有望提高SIBO的诊断精度。可吞咽产品目前多用于内窥镜成像，在化学传感方面仍处于起步阶段，在临床常规使用之前需进一步研究验证。

2.4高通量测序技术高通量测序技术也被称为下一代测序，通常是把标本通过核酸提取进行处理，然后进行互补DNA 合成，再使用对给定范围的生物体特异的引物进行扩增，最后使用基于荧光测量的杂交阵列或熔解曲线分析，对基因组DNA或PCR产物进行鉴定，识别细菌的不同种属和相对丰度［12］。该方法可以提供细菌的菌落组成和多样性，但无法分析菌落的具体成员或整个菌落的生物学功能。而基于高通量测序技术的基因组学，可进一步将样本中的所有DNA片段进行测序以鉴别细菌具体的菌株及丰度，具有高准确性、高灵敏度等优点，已成为研究和诊断SIBO的新方法。将细菌培养法与高通量测序技术研究相结合可以获得更准确和令人信服的结果。有学者对18例GHBT阳性的SIBO患者进行了近端小肠抽吸液高通量测序，结果发现在GHBT中的阳性结果与空肠细菌的活力显著相关［13］。一项对发育迟缓的儿童进行了关于SIBO的研究［14］，发现88%的发育迟缓儿童经过十二指肠液培养的方法证实存在SIBO，通过对样本测序分析，SIBO的细菌主要是通常存在于口咽腔中的细菌种群。目前高通量测序技术方法相对费时、昂贵，不适合常规临床应用。

2.5其他诊断技术近年来有学者研究发现，色氨酸代谢的血清素（5-HT）途径可能在SIBO的发病机制中发挥作用［15］。色氨酸的主要代谢物5-HT和尿5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）在SIBO 患者中明显升高；其中5-HIAA和LHBT之间呈正相关，可以视为SIBO的非侵入性标志物，为诊断SIBO提供新思路。而最新报道的收集肠道排气成分的气相色谱-热导检测［16］、借助人工智能技术使用聚类分析［17］也被用来诊断SIBO，但这些研究还处于开发阶段，有效性待进一步研究证实。

3 SIBO的治疗

3.1抗生素疗法正常情况下，抗生素治疗应根据药敏结果有针对性地用药，但由于小肠抽吸液取样、培养困难，在临床实践中难以实现。而且由于SIBO治疗抗生素的选择、剂量、疗程等目前尚无明确的共识，临床医师常以覆盖需氧和厌氧肠杆菌科细菌的经验性用药为主，如新霉素、甲硝唑、阿莫西林-克拉维酸、利福昔明、喹诺酮类、磺胺类药物等。甲硝唑、环丙沙星、新霉素属于非选择性抗生素，已被证明可有效改善SIBO患者的肠道症状［18-19］，但可能造成整个肠道微生物群减少，使患者产生抗生素耐药，导致艰难梭菌及真菌等机会性细菌感染等风险。利福昔明是目前最常用于治疗SIBO的药物，是利福霉素衍生物，可以抑制细菌RNA合成，是一种不可吸收的选择性抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有效，与其他抗生素相比具有更好的疗效和更少的不良反应。在最近一项研究显示，利福昔明对SIBO的根除率为64%，无明显不良反应［20］。SIBO的根除率与利福昔明的治疗剂量有关，利福昔明日剂量越高，SIBO根除率越高［21］。抗生素成功治疗后SIBO的复发很常见，SIBO患者首次治疗后9个月内的复发率约为44%［22］，老年人、阑尾切除术后和长期使用质子泵抑制剂的患者复发率更高。有学者建议复发性SIBO可以联合抗生素的鸡尾酒疗法或交替抗生素治疗［23］，但目前治疗效果缺乏对比研究。

3.2益生菌疗法益生菌混合物目前已广泛应用于消化道疾病中，不仅可以增强肠道的屏障功能、抑制多种病原体、改变肠道的炎症反应、降低机体超敏反应，还能产生支链脂肪酸，影响维生素的吸收。有分析［24］表明，添加益生菌治疗可以有效地降低SIBO患者呼气H2浓度，减轻患者腹痛症状，但对预防SIBO无效。研究发现，与单独使用利福昔明相比，同时使用利福昔明和益生菌（干酪乳杆菌）治疗SIBO患者时，患者的症状得到了更好的改善，这提示益生菌与抗生素联合使用可以增强抗生素的有效性［25］。另有研究表明，SIBO患者过度使用益生菌会导致肠道细菌大量聚集，造成D-乳酸酸中毒从而诱发腹胀和精神错乱、判断力受损、短期记忆力差和注意力不集中等症状，停用后症状得到缓解［26］。益生菌疗法还需要进行更多的探索研究。

3.3粪菌移植（FMT）疗法FMT是通过将健康受试者粪便中功能正常的菌群移植到患者体内，来恢复患者的肠道微生物群屏障的治疗方法。目前，FMT疗法取得了突破。我国许风华团队［27］开发了一种名为“肠道菌群胶囊”的封装FMT，对55例LHBT阳性的SIBO患者进行了FMT和安慰剂的对照研究，结果表明FMT治疗的患者胃肠道症状明显改善，粪便微生物群比例的变化普遍接近供体且拟杆菌属显着增加，同时未观察到明显的不良反应。FMT疗法可以有效改变肠道微生物群的组成并恢复有益细菌的定植，具有恢复肠道微生物群稳态的巨大潜力；但由于试验样本量较小，未证实其他有益菌的变化，需多中心、大样本研究证实。

3.4中草药疗法一项研究发现，草药补充剂可以与利福昔明一样有效［28］。该研究把LHBT检测阳性的SIBO患者分为两组，一组每天3次200 mg利福昔明片剂；另一组每天2次2粒商业草药制剂，连续治疗4 周后复查LHBT。结果显示，服用草药补充剂中46%的受试者LHBT随访阴性，利福昔明组转阴率为34%，二者比较无统计学差异。同一项研究指出，对于利福昔明无反应者，中草药疗法与三联抗生素疗法具有相似的疗效。我国贺湘等［29］评估了藿香正气丸、马来酸曲美布汀联合乳酸菌胶囊治疗肠易激综合征（IBS）合并SIBO的疗效发现，与使用马来酸曲美布汀加乳酸菌胶囊治疗相比，加用藿香正气丸能够显著改善IBS合并SIBO患者的临床症状，促进SIBO转阴。

3.5饮食疗法在SIBO患者中，肠道细菌发酵碳水化合物导致肠道气体产生过多，引起胃肠胀气、腹痛、便秘等，饮食控制有助于缓解上述症状。研究报道，为期14 d的自制元素饮食可以使肠道产CH4菌过度生长患者的LHBT转阴，显着降低CH4水平，缓解患者症状［30］。还有研究［31］表明，富含纤维的素食可以增加短链脂肪酸的产生，同时抑制拟杆菌属、双歧杆菌、大肠杆菌和肠杆菌科的生长。饮食调节是一种协同治疗手段，虽然可以改变菌群的组成结构，改善部分临床症状，但并不能去除SIBO的潜在风险因素，也不能长期单独使用。

3.6其他疗法小肠运动异常与SIBO的发病机制相关，小肠运动障碍患者发生SIBO的风险增加。通过药物改变肠道运动的异常状态，已成为治疗SIBO的新手段。有研究发现，促动力药西沙比利在治疗肝硬化患者的SIBO中疗效与抗生素相似［32］。越来越多的证据表明，史氏CH4短杆菌产生的CH4与肠道转运延迟关系密切，是SIBO患者便秘、疼痛和腹胀的主要原因。最近的研究发现，洛伐他汀缓释剂可以通过抑制古菌产CH4途径中的酶来减少CH4的产生，改善便秘症状，可以用来治疗CH4阳性的SIBO患者［33］。

综上所述，SIBO 引起非特异性胃肠道症状，并与多种疾病相关，仅凭症状不能直接诊断SIBO；目前可采取CH4和H2呼气试验、近端小肠抽吸液培养这两种检测技术辅助诊断，新的可靠的诊断方法有待被开发。在SIBO治疗方面，抗生素是目前最有效的治疗方法，中草药疗法也能有效改善患者症状，益生菌、饮食等辅助疗法可作为预防SIBO复发重要补充，粪菌移植治疗较有前景但需要多方验证。随着分子生物学技术的进步以及对肠道微生物组群的了解，SIBO的诊断标准和更有效的治疗方案将会被不断完善。

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（2022-05-01）

游晶（E-mail： jingyoukm@126.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.023

R574.5

A

1002-266X（2022）28-0096-05