人类医学发展史与器官医学

陈宏珲，蔡梦瑶，赵强，何晓顺（中山大学附属第一医院器官移植科，广东 广州510080）

器官是人类认识疾病最基础、最直观的层次。公元前420 年希波克拉底提出希波克拉底誓词，开始了对疾病最初的探索。由于器官不仅是发挥独立生理功能的基本单元，也是各类疾病发生的场所，此时的医学研究便聚焦在器官层面上，如公元前250 年，Erasistratus 正确描述了心、肺两个重要器官的部分功能。接下来的1 500 年里，由于技术、宗教和道德的限制，医学的发展方向转变为建立公共医疗系统、推进医学教育和早期的流行病学研究。直到14 世纪，Mondino De Luzzi 重新开始了系统性的解剖学研究。随后的3 个世纪里，解剖学家们热衷于探索器官的结构和功能，Miguel Serveto、Amato Lusitano、Realdo Colombo 等人从不同角度描述了心、肺的功能。1628 年William Harvey 出版了《心血运动论》，为未来对血管和心脏的研究奠定了基础。

时间来到20 世纪，各项全新的实验技术和研究手段的出现，推动医学研究向宏观和微观的方向发展。20 世纪初，组织培养技术的出现［1］，使得医学研究进入了组织水平。20 世纪40 年代，细胞培养技术得到了充分的发展，让医学研究进入细胞的时代，同时支持了对病毒的初步研究［2］。1953 年发现DNA 双螺旋结构［3］、1969 年发明原位杂交技术［4］，打开了遗传物质水平研究的大门。20 世纪70 年代，随着Southern blot［5］、Northern blot［6］、Western blot［7］等方法的陆续发明，分子水平的研究成为可能。宏观方向上，1950 年吸烟与肺癌关系的研究证明了病例对照研究方法的功效，同时也发明了队列研究的方法［8］，这使得现代流行病学开始发展。而偏倚分析［9］、多变量分析［10］等方法学的突破，让流行病学的应用领域不断扩大。

近十几年来，这一趋势逐渐发生了变化。微观层面，人们发现组织、细胞、分子层面的研究向临床转化并不理想，于是开始寻找更加贴近生理环境的模型，类器官在此背景下应运而生。类器官在模拟真实器官上具备明显的优势，成为炙手可热的研究方向［11］。宏观层面，21 世纪人们认识到个体间的独特性不容忽视［12］，以往的研究方法有所不足，于是提出了个体化医疗、精准医疗等理念，开展针对个体、甚至针对器官的研究和治疗［13］。医学研究的方向逐渐回归其原点——器官。

2016 年我们发明多器官养护系统，成功在体外模拟人体，为离体器官提供血液及营养，首次实现多器官在离体状态下长时间保持功能与活力，为器官水平的医学研究与治疗奠定了基础［14］。这突破了以往器官水平研究在方法学的限制，让活器官的体外研究变得可能。2020 年苏黎世大学移植中心成功在体外培养废弃人类肝脏1 周，而且保持了肝脏结构和部分肝脏功能，包括胆汁生成、分泌凝血因子等［15］，满足了短期的生理学、病理学研究的需要。但进一步揭示器官内细胞的凋亡与再生、病理性组织重构等过程，需要进一步完善器官养护技术，延长体外养护时间。实现器官长时间养护需要通过各项技术手段精准地评估体外器官的功能，并掌握器官的代谢状态［16-17］，如热成像、实时血气监测、代谢监测和炎症因子检测等。更进一步，可结合在体生物光学成像等技术，实现对离体器官细胞、组织层面的观察和研究，从而更直接地了解器官的运行机制，并为器官疾病的发生及诊治提供新的思路［18］。

上述方法学的突破和研究理念的变化形成了“器官医学”概念［19］，它涵盖了器官修复、移植、养护、治疗以及利用器官医学平台进行的生理学、药理学、免疫学、器官间作用机制等全方位的研究，以及向临床、科研、教学等方向的转化。

免疫学上，人体重要疾病高发器官（如肝脏、肠道、肺、心脏等）的免疫学特性与免疫器官（如骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏等）的免疫学特性存在较大区别。这些器官由于具有独特的结构、生理功能和组织微环境，含有独特的细胞亚群和功能分子，从而形成了独特的器官内区域免疫特性，而且器官的区域免疫特性与所在区域的众多疾病的发生发展紧密相关［20］。目前对疾病高发器官的区域免疫特性研究较少，影响了免疫学理论与疾病防治的整体发展。器官养护技术为器官区域免疫研究提供优秀的生理模型，初步实现对实体器官的区域免疫的相关探索［21-22］。而器官病理模型的建立将为深入阐释疾病的免疫病理机制提供研究平台，避免了中枢及外周免疫器官的干扰，特异地针对器官内区域免疫进行基础性、前沿性和系统性的先导研究，以揭示器官区域免疫特性与重大疾病的内在联系，寻找新的免疫治疗靶点。

生理学上，所有器官均可分泌信号分子与远隔器官沟通，例如肠道和肝脏虽是两个相互独立的器官，但在生物学功能上密切相关、相互影响［23］。肠道细菌的代谢产物、信号分子及免疫细胞可直接进入肝脏，调节肝脏生理。肝脏又可通过分泌胆汁及其他信号分子调节肠道微生态。借助多器官养护技术实现离体多器官的联合培养，为深入研究器官间联系提供了可能。肝肾对话、心肺对话、心肝对话等多个领域均是新兴的研究热点。器官间相互作用机制的阐明，可为两个或多个脏器综合征的诊治的提供新方向［24］。

药物研发方面，因为目前的疾病模型尚不能准确地模拟器官的组织复杂性、肿瘤细胞的遗传异质性及肿瘤微环境等，临床前试验成功的新药进入临床时往往以失败告终。在现有模式下的新药研发需要10 年、10 亿美元的投入，且风险巨大，我们需要一个更经济有效的药物筛选平台［25］。而离体灌注模型在动物实验中实现了较好的药物筛选效果，但仍存在模拟性差，筛选度差的不足［26］。苏黎世大学移植中心成功实现了数例手术中切除的肿瘤半肝的长期培养，为创建真实疾病器官模型建立了基础［27］。借助人类疾病器官体外养护技术，我们可获得精准的肿瘤、免疫、代谢及感染疾病模型，并通过各类无创或有创操作和检验方法检测疾病的进程和药物疗效，更高效地寻找创新的、个体化的新药物［28］。

治疗领域上，目前的治疗方式仍以全身给药的方式为主，而绝大多数疾病的发生发展均局限在独立的器官内。传统治疗手段面临局部药物浓度不足、全身毒不良反应大、药物体内失活、过敏反应等问题，严重限制了绝大多数潜在治疗手段的临床使用。为了解决这一问题，人们发明了器官隔离治疗［29］。通过器官与人体暂时隔离，以提高病变部位药物浓度、最大化疗效、减少用药总量并减轻全身毒不良反应。然而当时由于器官隔离技术体系尚不成熟，存在着肢体缺血缺氧损伤、治疗时间窗口短、创伤较大等缺点［30］，同时由于器官养护技术尚未完全建立，无法长时间维持器官的正常生理状态，治疗效果不佳［31］。而在现有的器官医学平台下，我们可以尝试建立稳定的器官隔离和功能评估体系，避免隔离治疗过程中的缺血、缺氧、高温损伤，实现更低剂量、更长时间、更优疗效、更低不良反应的器官隔离治疗。有望开辟在器官水平精准评估和治疗疾病的全新领域，实现对疾病在空间物理层面的精准治疗。

教学领域上，腔镜、内镜培训难，长期以来是医科教学的痛点。国内多采用塑胶模具器官培训，存在模具质感不真实、无法反映脏器血流和生理活动等问题；国外则多采用虚拟教学设备，也存在着情景虚假、触感缺失、反馈延迟高等缺点，导致培训效果不佳，优秀腔镜、内镜医生培养成本高居不下，客观上阻碍了微创手术的普及。我们首次将器官维护技术应用在教学领域，研发出活器官腔镜、内镜培训系统［32］。该系统使用多器官维护技术，长时间保存和维护大动物全腹腔脏器，并保持了脏器的生理解剖位置和生理功能，开创了活体动物器官教学的先河。在此系统内血管破裂出血、胆汁分泌、肠道蠕动等均与生理状态一致，为医生提供了最真实的手术培训环境。

总之，以原创的“器官医学”理念为核心，未来将有越来越多的学者围绕器官维度的科学问题和瓶颈技术，通过生物、医药、理工等多学科交叉融合创新，开展基础性和前瞻性探索研究和技术攻关，实现原创性理论和技术的突破，并向医疗器械、创新药物研发及临床教学等领域转化，催生生命科学领域的新兴学科。