宫腔粘连发病机制的研究进展

李东骏,孙江川,朱轶*

（1.重庆医科大学，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第二医院，重庆 400016）

宫腔粘连(Intrauterine adhesion，IUA）是指各种原因导致子宫内膜基底层受损，宫腔出现闭塞、粘连所致的一系列临床综合征[1]，其中反复流产和刮宫术被认为是导致IUA的最主要危险因素，表现为月经紊乱、继发性闭经、不孕及复发性流产等。近几年来宫腔粘连的发病率不断增长，宫腔粘连已成为女性继发性不孕症的第二大病因[2-3]。目前宫腔粘连的发病机制尚不完全明确，关于发病机制的假说，如纤维细胞增生活跃学说、雌激素学说、干细胞增殖分化异常学说等为多数学者所认可。

一、纤维细胞增生活跃学说

（一）转化生长因子（TGF-β）概述

人类的转化生长因子β家族(TGFβs)存在三种高度同源的亚型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1被广泛认为是纤维化的核心成分。TGF-β1在人体以及动物大多数细胞中都有表达，已有大量的实验证实TGF-β1是肺、肾、肝、心脏等多器官纤维化的主要驱动因子[4-7]，而TGF-β1在宫腔粘连发病机制中的核心地位也逐渐得到更多的实验支持。Xiang Xue等人通过临床采集宫腔粘连患者子宫内膜样本，证明了与正常子宫内膜相比，IUA患者子宫内膜中TGF-β1蛋白的表达显著增加[8]。TGF-β1在宫腔粘连中的具体作用机制尚不明确，探索TGF-β1在宫腔粘连中的相关作用机制，通过抑制或阻断其相关信号通路达到预防和治疗宫腔粘连的效果是目前IUA的研究热点之一。

（二）TGF-β/SMAD途径

TGF-β/SMAD途径在宫腔粘连发病机制中发挥着重要作用。Yigong Shi等人认为TGF-β1通过结合靶细胞表面II型TGF-β受体 (TGF-β RII)从而激活TGF-β1/SMAD信号通路实现生物学效应。TGF-β1与靶细胞表面TGF-βRII结合后，募集I型TGF-β受体 (TGF-β RI)形成复合物并使TGF-β RI磷酸化，活化的TGF-βI进一步使TGF-β受体特异性SMAD 蛋白(R-SMAD)即SMAD2和SMAD3蛋白磷酸化。磷酸化的R-SMAD再 与SMAD4(即co-SMAD)形成R-SMAD-co-SMAD异聚体复合物，在细胞核中与SMAD结合元件(SBE)结合到DNA序列来调节相关基因诱导纤维化[9]。SMAD6、SMAD7可抑制来自TGF-β家族的下游信号，达到负调节作用[10]。总体而言，经典的TGF-β/SMAD途径可通过SMAD2、3、4、6、7等因子，最终结合到细胞核DNA序列，调节相关基因的转录和表达，发挥TGF-β的生物效应，促进子宫内膜纤维化，参与IUA发病。

（三）TGF-β与结缔组织生长因子（CTGF/CCN2）

据研究报道，在宫腔粘连者的子宫内膜中TGF-β1和CTGF的表达明显高于正常对照组[8]。并且TGF-β1可以通过CTGF/CCN2途径诱导子宫内膜来源的成纤维细胞中胶原蛋白的产生，有可能参与宫腔粘连的形成[11]。TGF-β1/CTGF诱导IUA的具体机制目前仍不明确，还需进一步探索。

（四）TGF-β与基质金属蛋白酶-9（MMP-9）

MMP-9是研究最广泛的被认为具有保护作用的纤维化降解因子。Cai等人研究显示，与健康对照组相比，IUA患者子宫内膜组织中MMP-9的表达水平明显较低。有另一研究表明，IUA未治疗组宫腔粘连组织中MMP9的mRNA表达量与治疗组相比显著降低，而TGF-β1明显升高[12-13]。可能是TGF-β1通过抑制MMP-9的表达和活性，干扰细胞外基质（ECM）的合成和降解，最终导致IUA的形成。MMP-9与TGF-β1两者在组织纤维化方面的生理作用恰恰相反。

（五）其他信号通路调节异常

除了激活SMAD蛋白，有研究证明TGF-β还可以通过大量其他诸如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）、RHO、磷 脂 酰肌醇-3-羟激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）、细胞外信号调节激酶(ERK)及核因子-κB(NF-κB)等信号因子发挥生物学特性，最终影响宫腔粘连的发生发展[14-15]。总的来说，TGF-β致子宫内膜纤维化的信号通路较为复杂，不仅有经典的TGF-β/SMAD途径和非经典途径信号级联的动态组合，并且受到其他信号通路的影响，多种因素共同作用发挥了促子宫内膜纤维化效应。

二、雌激素学说

雌激素对某些纤维化疾病可能有保护作用，在对人和大鼠宫腔粘连子宫内膜组织的研究表明，粘连组子宫内膜雌激素受体（ER）水平明显高于对照组，并且重度粘连组子宫内膜ER的表达明显高于轻中度粘连组，表明IUA的形成可能与ER的异常上调有关，而ER的异常上调可能是由于子宫内膜内缺乏雌激素所致[16]。Zhou等人对IUD术后患者分别予以4mg和9mg雌激素治疗，最终发现两组TGF-β1表达水平均下降，但4mg组TGF-β1表达水平下降更显著[17]。这表明合适剂量的雌激素对治疗IUA效果更好，至于为何高剂量雌激素治疗IUA后TGF-β1下降水平反而不如小剂量理想，具体机制需要进一步的研究。

三、干细胞异常增殖分化理论

干细胞是一类具有增殖和多系分化潜能的细胞，在小鼠宫腔粘连模型中，实验组与对照组分别静脉注射异体骨髓源性干细胞或生理盐水，结果显示实验组纤维化程度降低，妊娠及产崽数较对照组明显增多，提示骨髓源性干细胞在IUA小鼠模型中具有修复作用[18-19]。而人体实验中也有类似的结果，有研究表明IUA患者在接受干细胞移植疗法后，干细胞除了分化为基质细胞、上皮细胞和内皮细胞外，干细胞还通过分泌营养因子刺激内源性细胞的血管生成和增殖，最终达到修复受损子宫内膜的作用[20]。骨髓干细胞移植改善子宫内膜修复维持的具体机制仍然未知，部分研究者认为子宫内膜中干细胞数量减少或分化异常可能是宫腔粘连的发病机制[21]。探索干细胞在IUA发生发展中的关键作用可以帮助我们揭示子宫内膜干细胞功能的调节及分化途径。

四、血管生成学说

子宫内膜中VEGF可与血管内皮生长因子受体(VEGFRs)特异性结合，诱导子宫内膜纤维化[22]。VEGF的生物活性主要通过与VEGFR-2即激酶插入结构域受体(KDR)的竞争性结合来发挥生理作用[23-24]。有研究表明，在IUA患者的子宫内膜中发现KDR表达水平增加，并与IUA严重程度呈正相关。在沉默KDR后，KDR和血管内皮生长因子的表达下降，子宫内膜纤维化减少，最终减少了IUA的发生和发展[25]。这些实验结果为促进子宫内膜修复，进一步治疗宫腔粘连奠定了基础，抗血管生成药物可能成为防治宫腔粘连的方法之一。

五、神经反射学说

Asherman医生于1948年首次提出神经反射学说，Asherman认为宫腔操作有可能通过神经反射导致子宫平滑肌强直收缩，引起宫腔生理性狭窄，持续性子宫肌肉强直收缩可使宫腔由生理性狭窄可转变成器质性狭窄，进而导致闭经、月经过少等症状[1]。既往研究认为可能是因为宫颈处有丰富的神经分布，宫腔操作时通过神经反射导致持续性的子宫强直收缩，最终导致宫腔粘连。该学说在宫腔粘连发病机制的诸多学说中提出时间最早，但相关证明实验文章年代久远，近期相关实验研究少，无法得到有效的实验数据支撑。

六、结束语

近年来随着临床宫腔操作的增加及诊断技术的提高，宫腔粘连的发病率也不断升高，给女性生殖力造成严重损害。但目前宫腔粘连病因不明，根据已有的研究，宫腔粘连涉及的机制繁多，发挥作用的信号通路复杂，极有可能是多因素多通道共同作用的结果，其中纤维化增生理论、干细胞异常增殖分化理论、雌激素学说等领域研究相对较多，支撑理论较丰富，占据主导地位，此外还有感染学说、神经反射学说、血管生成学说等共同组成了当前宫腔粘连可能的发病机制体系。随着技术手段的进步，宫腔粘连发病机制将得到更加深入地研究，有望从理论上丰富宫腔粘连发病机制的探索，为临床治疗宫腔粘连提供新的思路与方法。