复发性流产病因与治疗进展

陆贵利

广西科技大学第一附属医院 广西 柳州 545002

前言：

RSA（复发性流产）指的是和同一性伴侣持续发生3次及3次以上于28周前妊娠未成功的现象，当前，RSA的发生率不断增多[1]。相关研究显示[2]，对于以往出现过流产的患者来说，极易在后期出现妊娠失败的情况。也就是说患者的流产次数多，其再次妊娠之后流产发生概率就会越高，对于出现过1次自然流产的患者来说。再次流产率约在13%到17%；若是出现过2次自然流产，其再次流产率在38%左右；若是自然流产史在3次以上，其再次流产率约40%；对于自然流产率在4次以上患者，若是未通过合理治疗，其妊娠之后再次流产率在60%。RSA发病原因复杂且繁多，因此对于RSA，应早期按照自身身体情况创建个性化治疗方案。与此同时，对该疾病治疗时，还存在着一定的争议[3]。因此，临床上，RSA病因、治疗是研究的重点。

1 RSA病因

1.1 遗传因素

异常的染色体结构为RSA常见的遗传因素，罗氏易位、相互易位等为常见的异常结构染色体[4-5]。对于相互易位，指的是交换不同染色体的片段。对于相互易位仅仅出现位置变化的情况，无染色体片段增减的时候被称作平衡易位。平衡易位虽然存活下来的个体表型显示正常，但依旧属于妊娠之后流产的危险性因素，同时子代也容易有异常情况出现。罗氏易位指的是近端两个着丝粒染色体于断裂之后，于着丝粒位置再次结合，从而使得染色体有1条易位形式丢失，共分成两类即同源、非同源。若是为罗氏易位同源性的携带群体，其在妊娠早期易发生自然流产，而对于非同源性的携带群体配子在形成时，约有三分之一的染色体可使健康的新生儿出生，另有三分之二会有染色体异常情况，从而发生胎儿畸形或者流产的情况[6-7]。

1.2 免疫原因

同种免疫主要是因为母-胎界面免疫的耐受性，有异常情况出现，受母体免疫的攻击，导致胚胎受排斥而引起的。所以，流产被称作母体对于胚胎有细胞免疫反应形成的最终结果。相关研究显示[8]，细胞因子可影响母胎免疫反应系统的同时，也会对血管的发育、生成起到一定作用。以往，对于流产患者，其身体当中的Th1偏移、Th1/Th2失衡是引起RSA出现的主要因素[9]。

1.3 内分泌因素

RSA引起的内分泌因素主要有泌乳素上升、多囊卵巢等等，而这些因素均会影响到丘-垂体-卵巢轴功能，孕激素与它的代谢产物不正常分泌为主要影响因素，从而发生早期流产[10]。若是泌乳素上升，会对黄体功能产生抑制，使得孕酮黄体期变短、分泌不够充足，在该疾病发生原因当中，因黄体功能不足导致的在24%到40%左右，其发生机制是在黄体功能不充足的时候，对孕激素形成和利用产生影响，使得子宫内膜不良发育，难以为形成胎盘供给成熟内膜层；而对于多囊卵巢综合征，其是和RSA相关的一种内分泌病症状，多囊卵巢患者发生RSA概率在35%到55%左右[11]。

1.4 血栓性原因

对于自身免疫性的RSA，血栓前状态为其中的一种类型，共分成两种即:遗传性、获得性，其中遗传性的纤溶活性或者抗凝因子缺陷引起血栓产生的凝血机制异常，而获得性的是APS等等引起子宫胎盘血流变化，构成微血栓，使得胚胎缺氧、缺血，胚胎与绒毛相分离、底蜕膜流血，从而出现流产或者发育不良等情况[12]。

2 治疗

2.1 调节免疫平衡疗法

当前，调节免疫调节在治疗RSA中不断被应用，例如:肿瘤坏死因子-α、糖皮质激素等等在过度的免疫反应抑制当中的应用[13]。但是有关干预方案还没有将用药根据明确，可能会导致一些并发症出现。蔺凯丽,宋殿荣,郭洁指出[14]静脉注射IVIG(免疫球蛋白)为被动免疫，该种方式能够将补体系统激活，使得外周血当中的NK细胞数量降低，对炎症因子分泌产生抑制，进而维持妊娠针。对以上机制，有下述几种治疗方法：

2.1.1 肿瘤坏死因子-α拮抗剂

当前，依那西普、阿达木单抗等被应用到自身免疫病症当中，例如:克罗恩病等等。对于RSA的治疗，肿瘤坏死因子-α拮抗剂可以起到一定的疗效，但是其所产生的不良反应用高度重视，例如:淋巴瘤等等。其他治疗法主要包含沙美特罗、福莫特罗等等，这些药物都会使得Th1活性下降，增加Th2的活性，是否可以被安全的用到RSA治疗当中，还应该进行进一步探讨[15]。

2.1.2 脂肪乳

有关研究显示[16]:脂肪酸与新生儿菌血症增多存在关系，其主要是由于脂肪乳可以抑制免疫系统。动物实验结果：脂肪乳能够显著减少肿瘤坏死因子-α，其可以利用内毒素水平下降，降低流产模型鼠流产率。但是从人类实验当中可以发现，脂肪乳难以降低炎症因子释放量，其能够使得白细胞介素-6增加，其会使受影响的淋巴细胞增殖减少。但是脂肪乳对于炎症因子释放、T细胞活化所产生的影响还未明确。脂肪乳可使NK细胞的毒性降低，其的作用与丙种球蛋白相似，且有着极强的经济性。但是其会导致高密度脂蛋白在保护血管内皮细胞活化中产生干扰。临床应用脂肪乳还应通过多种实验将其有效性、安全性进一步证实[17]。

2.1.3 皮下注射粒细胞集落刺激因子

G-CSF（粒细胞集落刺激因子）为一种糖蛋白，可对中性粒细胞形成起到诱导作用，临床应用各种中性粒细胞或者白细胞中将疾病减少[17]。倪素娜，刘静，李丽雅等[18]以120例RSA患者为例，为G-CSF组患者采用G-CSF方式，对照组患者未采用G-CSF，通过实践研究显示：G-CSF组患者细胞因子水平改善方面较对照组优。孕10周时G-CSF组的左右侧和双侧子宫动脉S/D比值均较对照组低，(P＜0.05)。由此可以看出G-CSF对于RSA患者有着显著的疗效。

2.2 抗凝治疗

对于RSA对血栓前状态进行抗凝治疗是当前公认的高效手段，抗凝剂一般使用低分子肝素、阿司匹林，其中肝素主要由两种多糖交换连接组成的多聚体，抗凝血效果是主要表现，常常用到心肌梗死、血管性疾病、大型外科手术、血液透析等等当中，它的药理作用包含对血管新生调控、血脂的调控、抗凝血等等作用。它的抗凝血效果主要机制为：将抗凝凝血酶、凝血酶的亲和力增强，使得凝血酶失活；对血小板粘附性抑制；使蛋白c活性明显提升，刺激血管内皮细胞，使抗凝与纤溶物质被释放出来，起到抗凝效果。因为具备抗凝血效果，阿司匹林受到临床高度重视，阿司匹林在血栓形成中起到预防效果，其存在抗凝血效果的原因是，抑制血小板聚集，产生抗凝效果。周林春,甘梅松[19]指出联合低分子肝素、阿司匹林对抗磷脂抗体综合征引起的RSA，可将疗效提升，使免疫力、激素水平得到改善。程欢[20]指出联合使用阿司匹林、低分子肝素，可以将抗血栓效果增强，一同对血栓前状态调整，可帮助妊娠妇女将妊娠结局改善。

2.3 内分泌治疗

对于RSA，多囊卵巢综合征为常见的原因，使用二甲双胍主要是抵抗胰岛素，其可在降糖的同时，将血流增加[21]。对于RSA治疗，它机制是将子宫血流量提升，使血浆内皮素量降低，进而使雄激素、卵泡刺激素降低。针对于黄体功能不足的患者，临床常常采用黄体酮进行治疗，和雌激素联合使用，使得月经周期后期阶段的子宫内膜腺体上升，进而使得子宫内血管增长、子宫内膜厚度增加。对于甲状腺功能较低的患者，应该在孕前，对甲状腺素补充，一直到结束妊娠[22]。同时，也可以使用中药为患者进行理气补血、活血化瘀等，从而对内分泌调节，使得雌、孕激素可以稳定分泌，所以，对于RSA治疗采用中西医结合疗法也能起到较好效果[23]。侯晶晶,郭华林[24]通过实践得出中西医疗法（加减补肾活血汤方+戊酸雌二醇片）对宫腔粘连导致的RSA效果显著，可帮助患者将炎症因子水平、中医证候评分明显降低，使得子宫内膜的厚度以及持续妊娠率等明显提升。

2.4 免疫抑制剂

免疫抑制剂用到RSA患者治疗中可以起到显著效果，其中CsA(环孢素)在对母-胎界面可以起到双向调节的作用，也就是对免疲细胞可以起到抑制效果，而在对细胞生物学滋养中可以起到升调节效果，能够帮助RSA患者的妊娠结局改善。口服用药每天2mg/kg到3mg/kg/d。分成2次到3次使用。羟氯喹和抗血小板抗体结合,可以使得膜联蛋白A5恢复到正常的水平，减少与抑制胎盘形成血栓,并且对磷脂和β2糖蛋白Ⅰ抗体复合物结合产生直接影响，从而可以避免胎盘血栓形成，将其用到RSA中可起到明显效果。

3 总结

流产次数越多，便越会提升再次妊娠流产率。当前，临床上如何提升RSA患者妊娠成功率，成为了重点研究问题。当前，在RSA当中，免疫因素被充分的认识。免疫调节疗法取得了一定效果，但是还应深入研究，使得其应用到临床当中提供支持。传统中药疗法在RSA中也具有优势性，其在治疗该疾病当中依旧应逐渐完善和发展，以确保该疾病患者可以提升妊娠成功率。