甲状腺小细胞神经内分泌癌1例

廖红明 王宇 何本超 颜风波

(湖北省天门市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科 天门 431700)

资料患者男性，76岁。因“渐进性声嘶半年，加重10 d”来我科就诊。电子喉镜检查显示右侧声带固定，遂以“右侧声带麻痹”收入我科。既往吸烟、饮酒史40余年。入院查体：颈前正中偏右侧可触及肿物，大小约4 cm×5 cm，可随吞咽活动，肿物与周围组织界限不清，活动欠佳。入院后行颈部CT平扫+增强扫描，结果显示右侧甲状腺肿大，形态欠规则，团块状低密度灶呈不均匀轻中度强化，病灶范围约42 mm×38 mm×67 mm，甲状腺包膜不完整，与邻近食管界限欠清，邻近颈部、右锁骨上及上纵隔内见多发结节性，考虑甲状腺恶性肿瘤性病变，颈部、右锁骨上及上纵隔多发淋巴结肿大、转移可能(图1)。颈部CT显示双侧Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区可见肿大淋巴结。完善术前相关检查。甲状腺彩色超声显示右侧甲状腺占位。甲状腺细针穿刺细胞学检查提示甲状腺恶性肿瘤(类型不明)。血生化：甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)浓度89.74 ng/mL(↑)，促甲状腺激素(TSH)浓度37.630 mIU/L(↑)。肝、胆、脾、胰彩超均未见转移。术前诊断：①右侧甲状腺占位(恶性可能)；②右侧声带麻痹。拟行甲状腺全部切除术及双侧颈淋巴结清扫术。术中见右侧甲状腺不规则实质性肿块，大小约4 cm×5 cm，表面不光滑，与甲状腺组织分界不清，右侧部分喉返神经受肿瘤侵及，无法剥离，右侧食管及气管部分受侵。切除肿瘤及右侧部分喉返神经，解剖并完整保留左侧喉返神经。切除肿物术中冷冻病理显示右侧甲状腺乳头状癌。在与家属沟通后行双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫术，右侧Ⅵ区淋巴结清扫术。故手术方式调整为甲状腺全部切除术，双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结清扫术，右侧Ⅵ区淋巴结清扫术。术后双侧颈部放置引流管引流。予以局部加压包扎、营养神经、补钙等对症支持治疗。术后病理结果显示：右侧甲状腺神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，部分为小细胞癌，癌组织侵犯包膜及血管；左侧甲状腺未见癌细胞累及；颈前淋巴结未见转移，左侧颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结转移，右侧Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区及Ⅵ区淋巴结转移。免疫组化：CD56(+++)，CK19(++)，Galectin-3(-)，Ki-67(+25%)，CK(++)，CK5/6(-)，EMA(+)，嗜铬素A(chromogranin A，CgA； +++)，SYN(+++)。病理结果详见图2。术后诊断：①右侧甲状腺小细胞NEC(T4N1bM0)；②右侧声带麻痹。因甲状腺NEC较少见，故组织全院多学科会诊讨论下一步治疗方案。考虑肿瘤分化程度低，恶性程度高，建议待伤口愈合后转入肿瘤科进一步行放射治疗(简称放疗)和化学治疗(简称化疗)。患者9 d左右拆线出院，嘱4周左右来院行放疗和化疗。半年后随访，甲状腺彩超未见肿瘤复发。

图1 术前颈部强化CT图像 可见右侧甲状腺肿物。

图2 术后病理检验结果 A. 免疫组化显示SYN(+++)；B. CgA(+++)；C. CD56(+++)；D.苏木精-伊红染色(×400)。

讨论2010年世界卫生组织和欧洲神经内分泌肿瘤学会将所有神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)都视为恶性肿瘤，并根据细胞增殖和分化程度对其进行分类[1]。NEN主要起源于神经嵴细胞，由神经外胚层以及神经内分泌细胞异质分化形成[2-3]。根据组织来源不同可大致分为神经源性和上皮源性两类。NEC是一种罕见的肿瘤,发病率约为5.25/10万[4]，主要见于胃、胰腺、肠和肺等部位[5-6]，原发于甲状腺者极其罕见。甲状腺NEC的主要组织类型为甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)，来源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)，恶性程度高，较分化型甲状腺癌侵袭性更强，10年生存率为69%～89%[7]，占所有甲状腺癌的2%～3%[8]。RET原癌基因是C细胞发挥功能必不可少的组成部分，可能由于RET基因突变激活酪氨酸激酶，从而导致C细胞的异常增殖，C细胞过度增殖形成结节样C细胞增生，从而导致NEN的发生[9]。NEN早期无特异性表现，临床表现多样，由于肿瘤可侵犯喉、喉返神经、气管、食管等部位，部分患者可因吞咽及呼吸不畅、持续性声音嘶哑以及咳嗽等症状而就诊；同时由于肿瘤可分泌5-羟色胺、组胺以及其他血管活性物质，可引起腹泻、心慌、血压偏高及甲状腺功能亢进症状，从而极易漏诊[10]。

NEC根据组织形态可分为高分化、中分化以及低分化3类，其中低分化进一步可分为小细胞、大细胞2类[11]。甲状腺小细胞NEC临床罕见，主要依靠病理免疫组化进行诊断，常用的免疫标志物为CD56、突触素(synaptophysin，Syn)、CgA等。CD56是一种神经细胞黏附分子，表达于甲状腺滤泡上皮及肾上腺的同型膜糖蛋白，其表达可能影响肿瘤细胞的迁移能力。某些恶性肿瘤具有转移潜能，预后相对较差，而CD56的表达与细胞凋亡密切相关[12]。CgA 是一种可溶性糖蛋白，与激素和神经肽共同储存于大多数神经内分泌细胞和神经元的分泌颗粒中，属于嗜铬蛋白家族中的一员。CgA通过胞吐作用参与肽激素的合成和分泌，是各种生物活性肽的前体，也是调节激素和神经肽储存及分泌的颗粒蛋白[13]，广泛分布于神经内分泌嗜铬细胞中，是评估和诊断NEN的良好标志物。Syn是囊泡蛋白家族中的一员，是与突触功能密切相关的一种膜蛋白。CD56、Syn、CgA均是NEN重要的免疫标志物。本例患者免疫组化显示CD56(+++)、CgA(+++)、SYN(+++)，结合病史、临床表现及影像学特点，故诊断为甲状腺小细胞NEC。

甲状腺小细胞NEC临床罕见，既往多为个案报道，需与颈部其他神经源性恶性肿瘤、恶性淋巴瘤鉴别。①神经纤维肉瘤，可见梭形或卵圆形施万细胞，细胞形态各异，颈部常可见经久不愈的溃疡，病理检验可确诊。②恶性淋巴瘤，诊断较为困难，主要依靠临床表现和病理学检查，可表现为不明原因淋巴结肿大以及周期性发热，并且药物治疗无效。手术的主要目的是确定淋巴结的性质，进一步分型确诊以确定下一步治疗方案，原则上应取完整标本送病检以明确诊断。甲状腺髓样癌与甲状腺NEC均属于NEN，甲状腺髓样癌来源于滤泡旁细胞，与降钙素的产生密切相关，而NEC与降钙素无明显相关性。

Fernández-ferreira等[5]和张作文等[14]分别报道了1例降钙素阴性的甲状腺NEC病例。降钙素和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是甲状腺髓样癌有价值的肿瘤标志物[15]，降钙素具有较高的灵敏度及特异度，对甲状腺髓样癌的诊断和鉴别诊断具有指导作用[16]。根据遗传差异，甲状腺髓样癌可分为散发性和遗传性2类，散发性较为多见，约占75%。典型甲状腺髓样癌的病理特征是，间质内可见淀粉样物质沉积，无滤泡及乳头样结构，可与其他甲状腺肿瘤相鉴别[17]。甲状腺髓样癌中可表达神经元特异性烯醇化酶(NSE)、CgA、CK、CEA等标志物，通常TG阴性，其中最主要的标志物是C细胞产物Calcitonin[18]。NEC的治疗方式主要依据其分化程度而选择，高分化NEC预后较好，较少转移，建议手术治疗，而低分化NEC较易出现转移；与分化型甲状腺癌不同，由于神经内分泌不浓缩放射性碘，对促甲状腺激素不敏感，故术后暂不行131I治疗，治疗采用放疗、化疗为一体的综合治疗[11]。

通过本例患者，笔者体会如下。

1)重视术中冷冻病理结果。本例患者术中冷冻病理提示右侧甲状腺乳头状癌。病理结果能够为手术方式的选择提供依据，当术中病理结果与术者判断相互矛盾时，建议与病理科沟通，在有条件的情况下再次取组织行冷冻病理检验，减少漏诊、误诊发生。

2)本例患者术中冷冻病理结果提示右侧甲状腺乳头状癌，并且术中发现甲状腺肿物与周围组织粘连，恶性程度较高，术前影像学检查显示为双侧颈淋巴结转移，右侧较重，故行双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区颈淋巴结清扫术，右侧中央区淋巴结清扫术。对于甲状腺肿瘤，如怀疑恶性可能性较大，笔者建议常规行中央区淋巴结清扫，避免肿瘤残留再次手术。

3)对于甲状腺肿瘤侵犯喉返神经引起声带麻痹，术中喉返神经应该如何处理，一直是国内外学者争论的焦点[19]。笔者认为，如患者术前已经出现声带完全麻痹，术中建议切除受侵犯的喉返神经，同时需谨慎解剖对侧喉返神经，避免出现双侧声带麻痹引起呼吸困难；如患者术前声带处于不完全麻痹，术中应尽可能分离并保留喉返神经，最大可能恢复声带运动功能。

4)本例患者术前诊断右侧甲状腺肿物，术中冷冻病理显示右侧甲状腺乳头状癌，行右侧中央区淋巴结清扫术符合手术原则。笔者认为，健侧中央区淋巴结是否清扫应辩证对待，如术中病理提示双侧甲状腺癌，建议行双侧中央区淋巴结清扫术，减少术后复发及再次手术损伤喉返神经的可能性，否则不宜盲目行健侧中央区淋巴结清扫。

综上所述，甲状腺小细胞NEC临床表现多样，早期不易发现，预后差，应行全身检查，减少漏诊发生，同时根据患者的个体状况制订相应的治疗方案，在延长患者生命的前提下提高其生活质量。