女性压力性尿失禁的治疗进展

杨檬 综述王为服 审校

海南省人民医院/海南医学院附属海南医院泌尿外科，海南海口 570311

压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是指在咳嗽、运动、打喷嚏、直立等腹压增大时，在没有膀胱逼尿肌收缩的情况下尿液不自主地由尿道外口溢出[1]。在我国，女性SUI患病率为18.9%，中老年女性多见，50～59岁为发病高峰段，患病率可高达28.2%[2]。SUI严重影响女性日常生活和工作，导致女性身心健康及生活质量明显降低[3]，并且还给患者带来了巨大的心理及社会压力，使女性面临焦虑、抑郁、自卑、社会孤立、感染、疼痛和性功能障碍等诸多问题，导致超过一半的SUI患者不愿意与伴侣发生性关系，影响其家庭和谐和性福[4]。

1 SUI的病因

目前，大多学者认为引起SUI的两大主要原因是盆底损伤及尿道固有括约肌功能障碍[5]。阴道分娩及衰老是引起盆底损伤最受关注的两大危险因子：分娩过程中可能导致尿道及盆底周围神经、血管及结缔组织等损伤[6]；随着年龄增长盆底相关结构的去神经化所致盆底肌肉松弛也是导致SUI的另一重要因素。尿道固有括约肌功能障碍的SUI患者病情相对更加严重，且治疗效果较差[7]。

2 SUI的病理生理机制

SUI的病理生理机制目前尚未明确，但无论病理生理学如何，SUI都是高腹内压的结果。在腹内压力突然增加的情况下膀胱内压超过尿道和盆底压力，就会导致不自主的漏尿。正常人体排尿与控尿是一个非常复杂的过程，其涉及的组织和器官包括了尿道括约肌、逼尿肌、膀胱颈、尿道平滑肌、神经、血管丛和周围结缔组织等，在神经系统的高度协调下完成整个过程，但凡中间任一环节出现病变，均可能引起排尿或控尿的异常。总之，在SUI发生、发展过程中，尿道内、外括约肌功能受损在发病中起着至关重要的作用，因此，这给临床医生一个启示：恢复尿道括约肌生理结构是治疗SUI的关键[8-9]。

3 SUI的治疗原则及进展

目前，SUI治疗手段主要包括非手术和手术治疗，但两者只是一种补偿机制，只能改善其症状，不能改变其潜在的病因，无法恢复尿道括约肌的生理结构及功能，且当前治疗手段长期疗效均不理想，并发症也相对较多[10]。因此，目前金标准疗法通常侧重于缓解症状，而不针对疾病发展的潜在病因。非手术治疗主要包括：生活方式和行为改变、盆底肌肉锻炼、盆底生物反馈训练、脉冲电磁治疗、尿道填充剂及药物治疗等，这些方式可减轻患者症状，具有并发症少、风险小等优点，但控尿效果不尽人意。手术治疗主要包括目前的金标准：尿道中段悬吊术和膀胱颈悬吊术，效果虽确切，但手术治疗同样也只是一种补偿机制，不符合人体的生理功能，无法针对该病潜在的病因，并且手术治疗存在创伤大、吊带糜烂、术后排尿困难、膀胱穿孔、伤口问题和疼痛等[11]。这就是为什么研究者们旨在寻找侵入性更小、成功率更高的SUI治疗方法的原因。注射疗法是SUI的一种微创治疗手段，以其简便、安全、微创而受到越来越多医生及患者的认可。传统的注射材料有硅胶、自体脂肪、胶原等，但这些填充材料注射后近期疗效好，远期疗效随时间推移而逐渐降低，且易转移至远处的肺、脑、脾等重要脏器，引起相应的严重并发症。目前大多数市售填充材料在短期研究中似乎是安全的，然而，这些治疗非常昂贵，并且它们的长期效果难以持续，疗效明显不如常规手术[12]。理想的注射材料应该无毒、低免疫原性甚至无免疫原性及变应原性，能在体内长时间保持其支撑作用，且最好能恢复其正常生理功能。LI等[13]提到尽管注射材料已经有几十年的历史，但至今仍没有一个明显优越的注射材料出现。因此，研究和寻找理想的注射材料成为该领域的热点。近年来，细胞技术进步引起了人们对干细胞治疗SUI的浓厚兴趣，干细胞是再生医学的基础，主要分为胚胎干细胞和成体干细胞。它们的共同特点都具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，胚胎干细胞具有多能性，可以分化为多种类型的组织。然而，尽管它具有独特的特性，但由于它的免疫和致癌作用，限制了其潜在的治疗前景[3]。成体干细胞是多能的，可以从骨髓、骨骼肌、脂肪和其他组织分离出来，但目前这些研究更多还是处于临床前期阶段，不过截止目前，随着大量动物实验的进行，肌源性干细胞(muscle-derived stem cells，MDSCs)无疑是最为适合的选择。MDSCs属于成体多能干细胞的一种，不仅具有多种分化潜能，而且注射后可在宿主体内长久存活，低免疫原性甚至无免疫原性及变应原性，能诱导定向分化成平滑肌且具收缩性，目前研究发现其是一种理想的组织工程材料[14]，其发现和研究为自体注射MDSCs治疗SUI提供了广阔的应用前景。

4 肌源性干细胞注射治疗SUI

干细胞研究领域起始于20世纪70年代早期发现的小鼠胚胎干细胞，以及1998年对人类胚胎干细胞的描述。干细胞被经典地认为是通过多向分化和自我更新来改善组织修复的，也可能是通过分泌生物活性因子发挥治疗作用，这些生物活性因子对组织具有抗凋亡、促进新生血管再生和免疫调节等作用，并能将先天性干细胞和祖细胞引导到损伤区域[15]。干细胞注射治疗的目标是控制疾病进展和纠正潜在的病理生理机制，恢复尿道括约肌功能缺陷，并且其疗效已经在动物模型和临床试验中得到验证，证明它们可恢复尿道括约肌结构及功能[9，16]。目前用于研究的主要有MDSCs、脂肪源性干细胞(sdipose-derived stem cells，ADSCs)及间充质干细胞等[11]，但MDSCs比另两者更易分离、培养，且最新的实验数据表明，在尿动力学试验方面：MDSCs和ADSCs均可改善内源性括约肌缺乏大鼠的排尿功能，但MDSCs治疗的效果更明显。组织学分析方面：MDSCs与ADSCs相比，MDSCs处理组的肌球蛋白和α-平滑肌动蛋白含量更高。治疗SUI方面：MDSCs与ADSCs均有明显的效果，但MDSCs成肌效果更强，移植治疗效果更有效[17-18]。

因此，该基金项目目前正在进行的一项关于雌性大鼠压力性尿失禁的动物实验就选用的是MDSCs，初步实验结果已经证实MDSCs能够在大鼠体内存活，并能明显改善实验大鼠的尿道闭合压。MDSCs是从骨骼肌中分离出的一类成体多能干细胞，属于成体干细胞的一种，具有多种分化潜能和自我更新能力[19]，而且注射后可在宿主体内长久存活，低甚至无免疫原性及变应原性，通过一系列诱导刺激，可以分化为平滑肌、骨骼、脂肪、神经等多种细胞和组织类型。多项研究结果也证实MDSCs还可以有助于血管重建、肌肉纤维和外周神经的再生[20-21]。2007年，MITTERBERGER等[22]报告了119名女性首次干细胞治疗经验。注射成肌细胞和成纤维细胞一年后，超声评估显示，在尿动力学测试中，横纹肌的厚度增加，其收缩性改善。尽管现在已有一定量的研究结果初步体现了MDSCs治疗SUI的价值性，然而，在MDSCs研究的起初阶段，MDSCs控制尿失禁的机制尚不明确；它们能存活多久；它们是否诱导其他可能改善控制尿失禁机制的局部介质，甚至有人担心干细胞有迁移到其他器官的可能。也有报道MDSCs在分化成成肌细胞能有效改善盆壁肌肉及尿道括约肌功能的同时还起到了填塞剂的作用[23]。随着更多动物实验的开展，研究MDSCs在SUI中的治疗效果也逐渐得到肯定。随后，CARR等[24]、OKABE等[25]发表了使用MDSCs治疗女性SUI的临床试验，所有这些试验都证实了以干细胞为基础治疗SUI的高安全性和短期成功率。最近，SCHMID等[26]发表的综述中也表明，尽管目前基于干细胞治疗SUI方面面临许多挑战，但它目前显示除了较为良好的治疗结果，且副作用和并发症都在可控制最小范围内，应用前景明朗。

尽管目前实验研究已经开展得相对较多，但也存在以下问题：(1)细胞分离和培养策略方面没有统一的标准，这一直是进行此项研究必须攻克的难关；(2)不同研究之间注射的干细胞数量差异很大，这使得相互之间比较难以进行。有实验表明：SUI症状改善程度与注射细胞的数量相关[24，27]；(3)干细胞的长期存活率和移植率现阶段仍不确定[28]；(4)单次注射MDSCs治疗SUI出现无效情况下，是否需要反复多次注射才能达到预期的治疗效果；(5)MDSCs分化状态存在易变性，在体外扩增过程中，难以对其分化速度进行及时调控，因此在选取合适且可用于MDSCs注射的时机上也存在极大的困难[29]；(6)现有最新报道指出MDSCs和ADSCs共培养细胞比单一细胞治疗更有价值，这给以后研究中对于干细胞的选择又提供了不确定性[30]。

5 展望

幸运的是，MDSCs在目前的研究中已经展现出了明朗的前景，但是据于当前的研究，理想的培养环境、干细胞注射时机、剂量、注射次数及途径等问题还需大样本、多中心的研究加以验证，相信这些会成为今后研究之热点。除此之外，还需要评估MDSCs治疗SUI的长期有效性及安全性。最后，盆底损伤及尿道固有括约肌功能障碍只是导致SUI的多种因素之一，对于神经元团或血管成分的再生如何有助于SUI治疗和功能性尿道组织再生，目前还鲜有研究。相信随着MDSCs研究深入，将会为被SUI折磨的女性带来更多的福音。