葡萄糖目标范围内时间与糖尿病慢性并发症的关系研究进展

黄卓丽综述陈晓铭审校

1.广东医科大学，广东湛江 524000；

2.广东医科大学附属医院内分泌科，广东湛江 524000

糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbAlc)是评估长期血糖控制状况的金标准[1]，但它也存在一定的局限性，如无法反映短期血糖波动及每日低血糖、高血糖情况[2]。相同的HbAlc对应较宽泛的平均血糖，例如，HbA1c为7%时，平均血糖是7.1～10.6 mmol/L[3]。此外，DCCT研究显示，糖尿病并发症的风险只有11%可由HbA1c解释，独立于HbA1c的风险则占了89%[4]。自我血糖监测(self-monitoring blood glucose，SMBG)只能显示单一时间点的血糖，亦无法提供血糖波动情况，尤其是夜间的无症状低血糖。持续葡萄糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)通过传感器监测患者组织间液血糖浓度的变化[5]，可以追踪患者3～14 d的血糖情况，从而提供更加全面的血糖控制信息[6]，可弥补HbA1c与SMBG的局限性。随着CGM的发展，多个血糖控制新锐参数应运而生，葡萄糖目标范围内时间(time in range，TIR)尤其引起医学界的重视，有望成为一个核心指标，用于评估糖尿病患者血糖控制状况与治疗效果[7-8]。基于此，本文将对TIR与其他血糖控制指标的关系及其与糖尿病远期并发症之间相关性的研究进展做一综述。

1 CGM使用的进展以及TIR作为血糖控制关键指标的出现

CGM在临床实践中的现代使用始于2000年[9]，随着CGM技术的不断发展，CGM的应用逐渐推广，来自美国的一项数据显示，1型糖尿病患者使用CGM技术的个人比例从2010—2012年的7%增加到2016—2018年的30%[10]。现有的CGM系统分为回顾性CGM、实时CGM(real-time CGM，rt-CGM)、瞬感CGM(intermittently viewed CGM，iCGM)[11]三种类型，越来越多的证据支持CGM技术在改善血糖控制方面的优势。大量研究显示，在糖尿病患者中使用rt-CGM，可以有效降低HbA1c水平，缩短患者处于低血糖和高血糖的时间，并且不增加甚至减少严重低血糖事件的发生频率[2，12-13]。另有研究表明使用iCGM可以显著改善糖尿病患者低血糖、血糖波动及TIR，且能增加使用者满意度[14]。国外一项研究表明，TIR是糖尿病患者最关注的血糖控制指标，促使他们选择某种治疗方案的最大动力是达到最优的TIR[15]。2019年《葡萄糖目标范围内时间国际共识》(以下简称《共识》)[16]首次推荐TIR用于临床试验中作为血糖控制的关键指标之一。2020年《糖尿病医学诊疗标准》[17]新增了关于应用TIR指标来评估血糖管理的推荐。从共识到指南，TIR的地位迅速提升，已成为临床治疗决策的重要考量。

2 TIR的定义

TIR有狭义及广义之分。狭义的TIR指的是24 h内葡萄糖在目标范围内(通常为3.9～10.0 mmol/L)的时间或其所占的百分比[16]。广义的TIR还包括葡萄糖高于目标范围时间(time above range，TAR)和葡萄糖低于目标范围时间(time below range，TBR)，2019《共识》[16]将TAR高血糖程度分为两个等级，1级TAR：血糖10.1～13.9 mmol/L；2级TAR：血糖＞13.9 mmol/L；TBR也分为两个等级，1级TBR：血糖3.0～3.8 mmol/L；2级TBR：血糖＜3.0 mmol/L。需要强调的是，TIR的目标范围应根据患者情况而个体化。例如，对于1型或2型糖尿病患者群，TIR目标范围设定为3.9～10.0 mmol/L，而对于一些特殊群体，如妊娠合并糖尿病人群，其血糖控制更加严格，故其TIR目标范围设定为3.5～7.8 mmol/L。

3 TIR与其他血糖控制指标的关系

3.1 TIR与HbA1c一项系统性综述纳入了18项临床研究，分析TIR与HbA1c的关系，结果提示两者之间存在显著线性相关(r=-0.84)，TIR为70%时，对应的HbA1c值为6.7%，并且TIR每升高10%，HbA1c降低0.8%[18]。BECK等[19]的研究亦得出了类似的结果。两项研究均采用的线性回归模型结果显示，TIR为70%时，相应的HbA1c为6.7%～7.0%，TIR每升高10个百分点可引起HbA1c降低0.5%～0.8%，基于以上研究，共识将TIR理想范围定为＞70%。但这并不意味着TIR可以代替HbA1c，反之亦然。BECK等[19]的研究强调，同一TIR值对应较宽泛的HbA1c值，例如，TIR为70%时对应的HbA1c值为7%，95%的可信区间为5.6%～8.3%。因此，TIR与HbA1c这两个指标在糖尿病的管理中具有不同的意义和作用。

3.2 TIR与CV葡萄糖变异系数(coefficient of variation，CV)为血糖标准差与平均葡萄糖值的比值，是评估血糖波动的一个主要指标[14]，CV超过36%时，糖尿病患者发生低血糖的频率显著增加[20]，因此，共识将CV 36%作为判定血糖稳定与否的参考标准。如前文所述，对于既定HbA1c计算的TIR值存在较大的变异性，有研究表明CV是引起此种变异性的重要原因之一。LU等[21]的研究显示血糖波动显著介导了TIR和HbA1c之间的关系，在设定个人化TIR目标时应予以考虑。此外，RODBARD等[22]的研究结果显示在同一葡萄糖中位数水平下，CV大小可影响TIR值。PENG等[23]开展的一项随机对照试验表明，随着CV的改善，TIR也得到了较大程度的提高，而平均血糖的变化并无显著差异。以上研究的发现提示临床上在关注TIR的同时，需要进一步关注其血糖波动情况。

3.3 TIR与TAR/TBR从TIR定义及计算方法来看TIR+TAR+TBR=100%，理论上看来，TIR受TAR及TBR的双重影响，但研究证据并非如此。BECK等[19]的研究得出了TIR与高血糖强相关的结论。RODBARD等[22]的研究表明TAR对TIR的影响常常远大于TBR。LU等[24]认为糖尿病患者血糖的偏态分布是导致该现象出现的主要原因：高血糖频数显著高于低血糖频数，因此高血糖对TIR的影响显著大于低血糖。由于TIR主要由高血糖的程度决定，对低血糖相对不敏感，因此，建议联合应用TIR及TBR，从而更好地评估存在高风险低血糖的糖尿病患者的血糖控制情况。

4 TIR与糖尿病慢性并发症的关系

4.1 TIR与糖尿病微血管并发症国内一项研究纳入3 262例研究对象，探讨了TIR与2型糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的相关性，结果显示DR严重程度更高的患者TIR更低、血糖波动指标更高，且DR严重程度与TIR四分位数呈显著负相关，在校正包括糖化血红蛋白、血糖波动参数等因素后，TIR与DR的相关性仍具有统计学意义[25]。这是国际上第一个探讨CGM衍生的TIR与糖尿病并发症关系的研究，结果显示TIR与DR风险显著相关，且这种相关性独立于糖化血红蛋白，表明TIR可成为评价血糖控制状况的新参数。随后BECK等[26]利用DCCT研究中1 440例糖尿病患者SMBG的7点血糖检测值计算TIR，并分析TIR与糖尿病微血管并发症之间的关系，结果发现TIR与糖尿病微血管并发症风险显著相关，TIR每下降10%，DR发生或进展的风险增加64%，微量白蛋白尿发生或进展的风险增加40%，该研究结果表明TIR可作为有效结局指标并用于临床试验中。国内另一项研究利用信息管理平台，对3 408例2型糖尿病患者的数据进行分析，结果显示TIR＜50%是DR的危险因素，TIR＜40%是糖尿病肾病的危险因素，TIR＜70%是糖尿病周围神经病的危险因素，该研究表明，TIR可作为预测糖尿病未来发生并发症风险的参考指标[27]。YOO等[28]对866例2型糖尿病患者进行为期3 d或6 d的CGM监测，并分析TIR与白蛋白尿之间的关系，结果显示TIR与白蛋白尿显著相关，在调整了包括血糖波动在内的指标后，TIR每增加10%，白蛋白尿发生的风险降低6%。国外一项随机对照试验共纳入55例使用胰岛素强化治疗的1型糖尿病患者，进行为期1年的随访，分析TIR与白蛋白尿之间的关系，结果表明TIR的增加与白蛋白尿的减少显著相关，TIR每增加10%，尿白蛋白/肌酐比下降19%[29]。以上研究表明TIR可作为糖尿病微血管并发症的一个预测指标，临床工作中可以通过改善TIR从而降低糖尿病微血管并发症的风险。

4.2 TIR与糖尿病大血管并发症LU等[30]的研究对2 215例2型糖尿病患者CGM所得的TIR与颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的关系进行分析。研究结果发现，异常CIMT患者与正常CIMT患者相比，其TIR水平显著降低，在校正了传统心血管疾病危险因素后，TIR每升高10个百分点，CIMT异常风险降低6.4%，该研究提示TIR与2型糖尿病患者大血管病变显著相关。LI等[31]的研究亦得出了类似的结论，该研究结果表明TIR与糖尿病下肢动脉病变(lower extremity arterial disease，LEAD)显著相关，TIR是LEAD发生的独立危险因素。而国外一项针对1型糖尿病患者的横断面研究则得出了不同的结论，该研究为了评估短期及长期收集的TIR与1型糖尿病患者CIMT的关系，共纳入了70例1型糖尿病患者以及35名健康对照者，结果显示，与健康对照者相比，1型糖尿病患者的CIMT显著升高，差异具有统计学意义，然而，TIR与CIMT之间并没有显著联系，得出结论：年轻的1型糖尿病患者存在早期血管异常，但TIR与亚临床动脉粥样硬化无关[32]。分析出现这种结果的原因主要有以下两点，其一，CGM测量的时间段太短(2周、3个月、6个月)从而无法影响动脉粥样硬化标志物的测量；其二，TIR无法明确确定与心血管疾病独立相关的餐后高血糖的暴露，且TIR的标准范围较宽泛，可能无法精确区分具有适当代谢代偿的患者与血糖控制不良的患者。该研究强调糖尿病和动脉粥样硬化之间的相互作用的复杂性。未来需要进一步的前瞻性研究来证实二者之间的关系。

4.3 TIR与糖尿病神经系统并发症GUO等[33]对349例2型糖尿病患者进行心脏自主神经功能测试，探讨TIR与心脏自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)的相关性，结果表明TIR与CAN呈显著负相关，且这种相关性独立于糖化血红蛋白和血糖变异性。国外一项纳入282例门诊2型糖尿病患者的研究也证实了TIR与2型糖尿病患者CAN呈显著负相关[34]。研究TIR与糖尿病周围神经病变(diabetic polyneuropathy，DPN)方面，LI等[35]共纳入740例患者进行横断面研究，研究对象均为2型糖尿病患者，探讨TIR与DPN的相关性，结果发现，在校正了混杂因素以后，TIR越高，神经传导速度综合Z评分越高，波幅和潜伏期综合Z评分越低，这是首个证明CGM衍生的TIR与周围神经功能关系的研究，该研究表明TIR与周围神经功能独立相关，且TIR三分位数更高的患者，其周围神经功能更好，CGM衍生的TIR可能是筛选患者进一步评估糖尿病周围神经病变的一种很有前景的方法。MAYEDA等[36]对108例2型糖尿病患者进行密歇根神经病变筛查量表(Michigan Neuropathy Screening Instrument，MNSI)评分，将MNSI评分≥2分定义为阳性结果，研究发现DPN的患病率与TIR呈显著负相关，较低的TIR与DPN症状相关，TIR每下降10%，DPN发生的风险就会增加25%。YANG等[37]对364例糖尿病周围神经病变的患者进行横断面研究，评估CGM测定的TIR与疼痛性糖尿病周围神经病变的患病率和程度之间的关系，受试者在为期两周的CGM监测期间记录任何形式的疼痛并进行疼痛评分，根据数字评分将受试者分为无痛组、轻度疼痛组和中、重度疼痛组，研究结果显示轻度疼痛和中、重度疼痛的患病率随TIR四分位数的增加而降低，在调整了包括HbA1c和血糖波动等混杂因素后，TIR的降低与任何程度的疼痛风险显著相关。以上研究结果表明，在临床工作中应积极改善糖尿病患者血糖水平，从而达到预防DPN的目的。良好的血糖控制可以减少糖尿病相关的不良结局，以上证据表明短期血糖评估新锐参数TIR可作为有效结局指标并用于临床试验中，而且可用来预测糖尿病并发症的风险，从而为TIR在临床上的规范应用以及改善糖尿病患者的预后提供一定的循证依据。

5 展望

TIR是国内外指南推荐的血糖监测的重要指标之一，可更加全面反映患者的血糖控制水平，是HbA1c的重要补充，虽然两者之间的线性相关已被较多研究证实，但它们不能一一对应、相互取代，且受到其他血糖控制指标如CV的影响，联合运用TIR与HbA1c，可实现血糖评价的长短结合，共同评价血糖管理情况。目前的研究仅证实了TIR与糖尿病慢性并发症的相关关系，但此前的研究大多为横断面研究或回顾性分析，无法证明二者之间的因果关系，因此未来需要开展大量的前瞻性研究进一步阐述TIR与糖尿病慢性并发症之间的关系，为临床工作中更好地发挥TIR的血糖管理作用提供更多的科学依据。