小胶质细胞在帕金森病伴抑郁模型中的研究进展

2022-11-25杨浩辉综述刘斌审校

海南医学 2022年17期

杨浩辉综述刘斌审校

华北理工大学附属医院神经内科，河北唐山 063000

抑郁症是帕金森患者常见的一种非运动症状，但遗憾的是其虽然常见，但并未引起临床医生的足够重视。目前的常规治疗旨在缓解患者典型的临床症状，如静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。但这种“木桶效应”并未给患者带来期望的治疗效果，反而为家庭及社会带来了沉重的负担。因此，对疾病进行更深入研究，了解疾病发生及发展过程以便提出更加合理、综合有效的治疗方案势在必行。欣慰的是，随着专家学者对帕金森病患者非运动症状重视程度的增加，使得帕金森病伴随抑郁症的研究逐步深入。本文将对小胶质细胞在帕金森病伴抑郁症中所发挥的重要角色做一综述。

1 帕金森病与抑郁

帕金森病在1817年由詹姆斯·帕金森(James Parkinson)在《关于颤抖性麻痹》的论文中首次提及[1]。随着人口老龄化及环境因素的影响，近年来其发病率呈逐渐上升趋势，根据《全球疾病负担研究》预计，2040年全世界患帕金森病患者可能增长到1 300万，是继阿尔茨海默病后的第二大神经系统退行性疾病[2-4]。帕金森患者常会出现一些非运动症状，如：情绪低落、焦虑、抑郁、睡眠障碍、认知障碍等。其中抑郁症是帕金森患者中最常见且更容易被忽视的一种非运动症状。有研究提示35%～42%的帕金森患者出现了抑郁表现(也有研究提示为35%～75%[3])，并且17%～25%的帕金森患者出现了重度抑郁，其患病率及严重程度远远高于普通人[5]。有研究提示，病程长、发病年龄小以及焦虑、记忆力差的帕金森病患者更容易出现抑郁症状[6]。患者不仅生活质量明显下降，自杀风险增加，且大大增加了抗帕金森药物治疗的副作用[3，7]。帕金森患者抑郁症通常起病隐匿，有研究提示在帕金森患者出现典型临床症状的前10～15年便出现了抑郁症状[4]。并且，有些抑郁症患者表现为面部表情减少、睡眠障碍、疲劳、食欲下降和精神运动迟缓，与帕金森病症状部分重叠[7]。这些都无疑增加了临床医生对帕金森病抑郁症状进行早期及准确诊断的难度，但也同时为专家及学者研究二者之间发生机制的相关性提供可行性。

2 帕金森病与抑郁机制

帕金森病患者出现抑郁的机制目前仍未清晰。起初人们发现，帕金森病抑郁患者脑内多巴胺水平显著低于正常人，认为疾病的发生与脑内多巴胺能神经元功能障碍相关。中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元可以投射到中脑边缘系统和皮层，这些结构调节认知、情绪与帕金森病患者的冷漠、快感缺乏和抑郁有关[8]。同时，患者脑内黑质—纹状体神经元进行性变性导致的多巴胺能神经传递失衡也会导致患者抑郁症状的出现[9]。然而，近期研究发现，接受左旋多巴治疗的患者抑郁症状并不能够改善。因此，现在人们更倾向于患者抑郁症的出现是由多种因素的复杂交互作用引起的[3]。一些非多巴胺能神经元，如：γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能水平异常也被证明可能是促使帕金森病患者出现抑郁症状的重要因素[10]。γ-氨基丁酸是脑黑质内一种重要的抑制性神经递质。γ-氨基丁酸的水平异常及受体功能障碍与抑郁症、阿尔兹海默症、帕金森病等神经精神疾病的发生、发展有关。同样研究发现，帕金森病伴抑郁患者血浆γ-氨基丁酸水平明显升高[8]，这提示两者之间的相关性。帕金森病患者体内去甲肾上腺素及5-羟色胺分泌减少也会导致抑郁的发生[8]。研究提示，患者5-羟色胺基因型多态性对帕金森病患者抑郁症状的出现具有重要价值，其中S/S等位基因型帕金森病患者更容易出现抑郁症状[11]。此外，中枢胆碱能功能减退也被确定为帕金森病患者痴呆症的独立危险因素[12]。也有研究提示胃肠道微生物菌群成分变化也会促使帕金森病患者出现抑郁症状，这可能因为胃肠道菌群失衡影响了中枢神经系统神经递质水平[13]。近年来，随着大量研究出现，证实小胶质细胞及其相关因素如：α-突触核蛋白(α-synuclein，α-syn)、MicRNA-7、核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域3(nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three，NLRP3)及促炎性因子如：白细胞介素-1(interleukin-1，IL-β)、白细胞介素-18(interleukin-18，IL-18)等，在帕金森病患者抑郁症状中的作用愈发显得重要起来。

3 小胶质细胞与帕金森抑郁症

目前所公认的帕金森病病理过程主要包括路易小体的形成及小胶质细胞的过度活化。其中，小胶质细胞活化及炎症因子是帕金森病进展的重要因素[14]。小胶质细胞是中枢神经系统的主要防御细胞，其在胚胎发育早期由血液迁移到神经管中形成巨噬细胞，其参与机体多种生理功能，包括神经元突触连接形成、神经发育过程中多余或凋亡神经元的清除以及突触间神经信号传递的调节[15]。当神经细胞遭受病理损害时，小胶质细胞根据细胞膜上不同的靶点和受体接受损害物质刺激，变为M1和M2两种激活状态。M1状态下的小胶质细胞呈现阿米巴样形态，并且具有高吞噬和运动能力，进一步分泌白细胞介素-1β、白细胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及诱导型一氧化氮合酶等细胞因子，修复髓鞘及清除中枢神经系统中的有毒聚集蛋白和细胞碎片，但M1状态下的小胶质细胞过度激活会便会导致神经元细胞的慢性死亡。M2状态下的小胶质细胞胞体变薄，分支增多，分泌白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白细胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)及胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)等细胞因子，对神经元起到保护及营养作用[16-17]。新的研究认为抑郁症亦是一种小胶质细胞疾病[18]。在病原性脂多糖刺激诱导的小鼠抑郁模型中，小胶质细胞表面的Toll样蛋白受体2的表达明显增加，继而促使一些神经炎症因子(如IL-1β和白细胞介素-6)水平显著升高。有研究提示，四环素及米诺环素通过降低上述炎症反应，从而改善抑郁症状，这表明抑郁与小胶质细胞激活密切相关[19]。此外，小胶质细胞激活参与的神经炎症反应是帕金森病患者出现抑郁症状的重要原因。帕金森抑郁患者或动物模型脑内出现了小胶质细胞的激活及炎症因子的升高，继而引起多巴胺能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能神经元变性死亡，促使海马区的神经细胞功能降低，加重帕金森病患者的抑郁程度[8]。也有研究提示，中药成分芍药苷可以通过抑制小鼠中脑腹侧被盖区小胶质细胞介导的神经炎症反应，改善帕金森病患者的抑郁症状[8]。这些都表明，小胶质细胞在帕金森抑郁疾病中具有重要角色。

3.1 帕金森病抑郁症中的小胶质细胞与α-syn大量实验证实α-syn在帕金森病的行程中发挥至关重要作用，作为一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质。GARCIA-REITBOECK等[20]发现，野生型小鼠黑质多巴胺能神经元数量明显多于α-syn基因缺失的小鼠。功能正常的α-syn的缺失与黑质多巴胺能神经元数量的减少相关[21]。此外研究发现，聚集性α-syn能够明显降低多巴胺转运体(dopamine transporter，DAT)的活性[22]。聚集性α-syn会引起免疫炎症反应，进而激活小胶质细胞。激活后的小胶质细胞一方面吞噬及降解α-syn，反过来免疫炎症反应所分泌的炎症因子反过来也会促进α-syn聚集。在脂多糖、细菌或环境毒素的干预下，小胶质细胞吞噬消化α-syn的能力被减缓，在这种长期慢性的过程最终导致帕金森病的出现[23]。有学者在小鼠纹状体内注射外源性α-syn后，发现活化小胶质细胞数量随着纹状体内外源性α-syn含量增加而增加，并且活化后的小胶质细胞引起中脑黑质致密部神经元大量变性[24]，进而导致脑内多巴胺能神经元的减少，导致小鼠抑郁症状的出现。这提示，α-syn在帕金森病的抑郁症状出现中具有重要作用。

3.2 帕金森病抑郁症中的小胶质细胞与NLRP3当前经典途径认为，当小胶质细胞内的NLRP3受到进入细胞内的危险相关分子模式因素刺激时，会形成NLRP3活性小体。目前认为NLRP3活性小体的激活主要有三种方式：(1)细胞外信号如脂多糖(LPS)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)激活核因子激活的B细胞的-κ(Nuclear factor activated B cells-κ，NF-κB)，并增强NLRP3、半胱氨酸蛋白酶1(cysteine protease1，CASP1)(前caspase 1)和促炎细胞因子如IL-1B(前IL-1β)的转录；(2)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶、鱼藤酮和6-羟基多巴胺等神经毒素通过损伤小胶质细胞内的线粒体，增加活性氧的产生，进而进一步激活NLRP3炎症小体；(3)过度表达的神经元内α-突触核蛋白被小胶质细胞表面TLR2受体识别并被内吞，激活NLRP3炎性体[25]。经过上述途径后NLRP3会招募衔接蛋白和前CASP1，形成NLRP3-ASC-前CASP1的NLRP3炎症小体[26]。NLRP3炎性体是机体对细菌感染和氧化应激所产生的全身炎症反应。其引起CASP1的激活，促使白细胞介素-1β、IL-18前体转化为活性IL-1β、IL-18，他们从小胶质细胞内释放出来，参与帕金森病的形成，并在帕金森病抑郁症状中发挥重要作用[27]。关于脂多糖诱导小鼠的抑郁模型实验也证实了上述观点，研究者发现，抑郁症大鼠脑组织提取物中出现了显著的小胶质细胞活化，IL-1β及IL-18水平出现了明显增高；反过来，通过大鼠侧脑室注射IL-1β也会导致大鼠抑郁样及无快感行为的出现[28]。上述研究提示，小胶质细胞介导的NLRP3炎症反应可能对帕金森病抑郁症状的发生起到推动作用。然而，关于小胶质细胞介导的NLRP3炎症反应参与帕金森病抑郁症形成的直接证明尚未发现，相关机制仍需要完善，笔者也希望相关研究得到专家及学者们的足够重视。

3.3 帕金森病抑郁症中的小胶质细胞与micRNA-7 MicroRNAs是一种内源性高度保守的非编码单链RNA分子，其长度为17～25个核苷酸。其广泛存在于动物和植物中，能够以互补碱基配对的方式与靶基因mRNA结合，降解靶基因或抑制靶基因的翻译过程，进而在转录后调控中发挥作用[28]。近期研究发现，microRNAs分子在基因表达转录后的调节作用已成为参与帕金森病(Parkinson's disease，PD)发病的重要机制[29]。microRNA-7作为一种小RNA开始广泛被人们研究起来。研究证实，microRNA-7的主要作用靶点为编码α-κsyn的基因，而后者又在小胶质细胞诱导的帕金森病抑郁中发挥重要作用[30]。体内microRNA-κ7的水平与α-κsyn的含量呈负相关。向小鼠大脑内注入金属锰可以通过降低其脑内microRNA-7的水平，诱导α-syn基因编码α-syn蛋白增加，进而引起脑内神经元的损伤[31]。体外实验证实，microRNA-7可以通过抑制小胶质细胞NF-κB转录因子1-甲基-4-苯基吡啶的水平、增加神经元葡萄糖转运蛋白3促进糖酵解及下调IL-1β、IL-8、TNF-α的水平，进而降低神经细胞凋亡[28]。此外，microRNA-7也可以通过抑制小胶质细胞NLRP3炎症体而导致小胶质细胞激活后的神经元凋亡及中脑黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，引起帕金森病的发生[32]。研究提示，NLRP3/GSDMD/IL-1β通路可能参与了抑郁的发生发展，通过药物治疗干预，使GSDMD/IL-1β的表达下调，进而改善发育期大鼠的抑郁行为[33]。也有研究提示，抑郁症患者血清ACTH、CORT、IL-18、TNF-α水平较高，直接检测以上指标水平对预测抑郁症的发生具有一定临床应用价值[34]。上述研究提示micRNA-17可能在帕金森病患者抑郁症的出现方面发挥重要作用，但遗憾的是关于mircoRNA7与帕金森病患者抑郁症状的直接研究还未有，上述猜想也只是存在于理论推测，相关研究应该被迫切需要。