不同免疫状态患者肺真菌病菌种分布及临床特征

顾志骏，许爱国

（郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450052）

肺真菌病是最常见的深部真菌病，其在不同国家和地区菌种分布不同。近年来由于抗肿瘤药物、免疫抑制剂、细胞毒药物、糖皮质激素的长期应用，体内介入治疗、器官及造血干细胞移植的开展，以及恶性肿瘤、免疫缺陷病如艾滋病患者的增加，肺真菌病有增多的趋势［1-2］。国内外研究显示，免疫抑制及非免疫抑制人群均可患此病，但免疫抑制患者更易感染，且诊断困难，预后较差［3-4］。关于非免疫抑制患者肺真菌病的报道逐渐增多，且临床表现无特异性，与其他肺部疾病鉴别困难，易误诊［5-6］。目前国内关于非免疫抑制患者肺真菌病的菌种分布及临床特征的报道较少。本研究通过回顾性分析免疫抑制与非免疫抑制患者肺真菌病的菌种分布及临床表现、实验室指标、影像学改变等临床特征的差异，为不同免疫状态下肺真菌病患者的早期诊治提供理论依据与参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2018年1月至2021年10月在郑州大学第一附属医院住院并经病理诊断确诊为肺真菌病的256例患者为研究对象，包括经皮肺穿刺153例，经支气管镜活检70例，术后病理32例，胸腔镜1例。根据免疫状态分为免疫抑制组（n＝129）和非免疫抑制组（n＝127）。符合以下条件之一为免疫抑制患者［7-9］：（1）人类免疫缺陷病毒携带者或艾滋病；（2）使用糖皮质激素或免疫抑制药物治疗；（3）恶性血液病或实体恶性肿瘤；（4）造血干细胞移植或实体器官移植；（5）糖尿病；（6）活动性肺结核；（7）肝硬化；（8）中性粒细胞低于0.5×109L-1；（9）慢性肾脏疾病。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会制定的《肺真菌病诊断和治疗专家共识》（2007）［10］对肺真菌病的定义，临床和影像学表现提示肺部感染及肺组织病理学发现菌丝或球形体。排除标准：临床资料不完整及未经组织病理学证实的肺真菌病或不能明确分类的肺真菌病。

1.3 数据收集收集患者人口统计学特征、临床表现、实验室指标及影像学特征等。

1.4 统计学方法使用SPSS 20.0统计软件进行分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类变量以例数或百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基本特征两组患者性别、白细胞、中性粒细胞绝对值、咳嗽、咯血、胸部不适、呼吸困难病比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；免疫抑制组年龄、基础疾病、发热、C反应蛋白、降钙素原高于非免疫抑制组，血白蛋白低于非免疫抑制组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 菌种分布病理确诊的肺真菌病中，肺曲霉病最常见，为155例（60.55%），其他依次为肺隐球菌病67例（26.17%），肺毛霉病29例（11.33%），肺孢子菌病3例（1.17%），肺念珠菌病1例（0.39%），肺放线菌病1例（0.39%）。免疫抑制组和非免疫抑制组均以曲霉菌为首要分离病原菌，其次为隐球菌和毛霉菌。免疫抑制组中肺毛霉病的发生率高于非免疫抑制组，肺隐球菌病的发生率低于非免疫抑制组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组肺曲霉病、肺孢子菌肺炎、肺念珠菌病、肺放线菌病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 胸部CT特征免疫抑制组病灶分布以多肺叶常见，非免疫抑制组病灶分布以单肺叶常见，差异有统计学意义（P＜0.05）；与非免疫抑制组相比，免疫抑制组“空气新月征”“曲霉球”的发生率较低，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者CT表现比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

真菌多于土壤中生长，其孢子分布于空气中，被吸入后可引起肺真菌病。本研究结果显示，肺真菌病病原菌以曲霉菌最常见，其次为隐球菌、毛霉菌、肺孢子菌、念珠菌及放线菌。刘又宁等［11］进行的多中心回顾性研究分析了474例临床确诊的肺真菌病病例，结果显示我国肺真菌病病原菌依次为曲霉菌、念珠菌、隐球菌、肺孢子菌及毛霉菌。王翠萍等［2］报道病理诊断的肺真菌病菌种分布以曲霉菌最常见，其他依次为隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、念珠菌、肺孢子菌。肺真菌病菌种分布情况有差异，可能与病例纳入标准或地域不同有关。本研究着重于患者的免疫状态，比较了免疫抑制与非免疫抑制患者肺真菌病菌种分布差异，发现免疫抑制组和非免疫抑制组均以曲霉菌为首要分离病原菌，其次分别为毛霉菌和隐球菌，这提示临床医生在高度怀疑肺真菌病时应考虑患者的免疫状态，注意免疫抑制患者肺毛霉病及非免疫抑制患者肺隐球菌病的排查。

通常认为肺真菌病多见于免疫功能受抑制者，本研究中免疫抑制与非免疫抑制肺真菌病病例数大致相当，一方面可能是免疫抑制患者合并一种或多种基础疾病，疾病进展快，病情危重，难以获取病理学诊断。另一方面可能是患者存在潜在的免疫功能受损或致病基因突变发生免疫逃逸［3，12］。也有文献报道真菌感染具有基因易感性［13］。免疫治疗及靶向治疗是目前肿瘤和感染性疾病领域的研究热点。本研究中73.83%的肺真菌病患者存在基础疾病，包括恶性肿瘤、控制不佳的糖尿病、慢性肾病、慢性肺病、慢性肝病、实体器官移植、长期应用糖皮质激素及免疫抑制药物等，免疫抑制组的基础疾病例数高于非免疫抑制组，因此存在免疫抑制及基础病等危险因素的患者应定期对肺部情况进行影像学筛查，警惕肺真菌病的发生。肺真菌病临床表现多样，无明显特异性，但因免疫状态及菌种不同等差异而略有差别。本研究纳入病例主要症状为咳嗽或咳痰，其次为胸部不适（胸痛或胸闷），免疫抑制组发热病例数高于非免疫抑制组，因此，对于免疫抑制伴发热的肺部感染患者，高度怀疑肺真菌病的能性。

肺真菌病属于感染性疾病，但本研究发现降钙素原、C反应蛋白多数不增高。Charles等［14］研究发现，低降钙素原（＜0.5μg·L-1）是真菌感染的独立预测因子。在一项关于恶性血液病伴发热的肺部阴影病例的回顾性研究中，C反应蛋白水平增高是肺真菌病的预测因子［15］。本研究也观察到免疫抑制组C反应蛋白高于非免疫抑制组。有文献报道降钙素原、C反应蛋白可作为鉴别细菌性感染、真菌性感染的辅助检查手段［16］。因此对于肺部感染性疾病，降钙素原、C反应蛋白增高不明显，或低降钙素原而C反应蛋白增高的免疫抑制患者，普通抗菌药物疗效差，需考虑是否为真菌感染。

肺真菌病胸部CT特征多样化，其影像学特点常与患者免疫状态相关［17］。“空气新月征”是白细胞释放蛋白水解酶使坏死物质再吸收，因此在CT上表现为坏死物质与周围结构之间出现的新月形或近似环形的透亮影，是肺曲霉病的特异性征象。研究表明此征象在疾病的发生发展过程中出现较晚，对疾病的早期诊断价值有限［18］。“空气新月征”的出现意味着白细胞数量和功能的恢复，代表感染消退期的开始及治疗有效，提示预后较好及免疫功能恢复［19-21］。本研究发现非免疫抑制组“空气新月征”“曲霉球”的发生率较高，与报道［19-21］相符。此外本研究中肺真菌病患者影像学表现以结节肿块型最常见，免疫抑制患者病灶分布以多肺叶常见，非免疫抑制患者病灶分布以单肺叶多见。3例肺孢子菌病患者均为免疫抑制患者，其中1例确诊人类免疫缺陷病毒感染；1例肺放线菌病患者，有确切的呛食史，CT表现为典型的右肺中叶综合征表现。

本研究为单中心回顾性研究，还需要积累更多的多中心临床病例及前瞻性研究来增加证据；此外，本研究仅根据是否存在免疫抑制进行分组分析，未进行不同免疫状态亚组分析或不同基础疾病之间的差异分析，这将是后续研究的方向。

综上所述，本研究确诊的肺真菌病以肺曲霉病为主，其次为肺隐球菌病。临床表现以咳嗽最常见，影像学表现以结节肿块影最常见，肺真菌病的影像学特征与患者的免疫状态密切相关，免疫抑制患者通常比非免疫抑制患者有更广泛的肺部受累。肺真菌病的临床表现无特异性，应及时行肺组织活检以明确诊断，同时临床医生应提高对不同免疫状态下肺真菌病的认识，对高危人群进行系统筛查和预防性治疗。