肛管直肠恶性黑色素瘤临床诊治及预后

时立瞳，王文佳，秦艳茹

（郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052）

肛管直肠恶性黑色素瘤（anorectal malignant melanoma，ARMM）是一类极为罕见、临床症状缺乏特异性、恶性程度高、侵袭性强、预后极差的恶性肿瘤［1-2］。其发病率极低，小于黑色素瘤的1%［3］，占肛管直肠恶性肿瘤的0.05% ～4.60%［4］。然而肛管直肠仍是仅次于皮肤、眼睛的黏膜来源的恶性黑色素瘤的第3个好发部位［5］。目前该病尚无标准的诊疗方案且缺乏有效的辅助治疗方案，外科手术仍是公认的首选临床治疗方法。本研究回顾性分析了2012年5月至2020年10月收治的38例ARMM患者的临床资料，探讨其生物学特性、临床表现、诊治方法及与预后的相关性。

1 材料和方法

1.1 一般资料回顾性收集2012年5月至2020年10月郑州大学第一附属医院经病理确诊的38例ARMM患者的临床资料。其中男10例，女28例，男女比例为5∶14；发病年龄38～80（58.32±11.40）岁；除14例患者肿瘤直径不详外，肿瘤直径1.00～6.00（3.13±1.52）cm。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料分析 （1）临床特征：发病年龄、性别、首发症状、就诊时间、误诊情况、远处转移与复发。（2）内镜特征：肿瘤位置、蒂、质感、溃疡、色素沉着、肠腔狭窄。（3）影像学特征：电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现。（4）病理特征：肿瘤大小、肿瘤距肛缘距离、浸润深度、淋巴结转移、临床分期、免疫组织化学结果（HMB-45、S-100、Melan-A、Vimentin、CK、Ki-67等），依据Ballo分期法［6-7］进行临床分期，Ⅰ期为病灶局限于肛管直肠，Ⅱ期为伴腹股沟或盆腔淋巴结转移，Ⅲ期为存在远处转移。（5）治疗方式：手术方式、辅助治疗（化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗、中药治疗）等。

1.2.2 随访 随访方法包括病历查阅和电话调查。首先查看患者病历，并通过电话调查补充随访数据。以确诊日期为起点，以患者死亡为终点。随访时间截止至2021年4月。以中位生存时间和1、3、5 a生存率作为预后指标。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计数资料以频数和百分比（%）表示，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用log-rank检验对不同亚组生存率进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征38例患者中有21例（55.26%）首发症状为便血，其中6例伴里急后重，6例伴排便习惯或形状改变，3例伴肛门下坠，2例伴脓性分泌物，1例伴肛门肿物脱出。7例（18.42%）首发症状为排便习惯或形状改变，其中6例伴便血，1例伴肛门下坠，1例伴肛门肿物脱出，1例伴里急后重。4例（10.53%）首发症状为肛门疼痛，其中2例伴肛门肿物，1例伴便血。3例（7.89%）首发症状为肛门不适或下坠，其中2例伴便血，1例伴里急后重。2例（5.26%）首发症状为肛门肿物，其中1例伴脓性分泌物。余1例（2.63%）首发症状为恶心、腹胀。

除4例初次就诊时间不详的患者外，从有症状到初诊的时间间隔为0.25～24.00个月，中位时间间隔1.00（0.64，3.25）个月。初诊误诊率达42.10%，其中误诊痔疮8例（21.05%），误诊直肠腺癌、淋巴瘤各2例（5.26%），误诊低分化癌、息肉、肛乳头肥大、非典型黑色素痣各1例（2.63%）。所有患者均否认有恶性黑色素瘤家族史。5例（13.16%）患者确诊前已有远处转移，包括肝（4／5）、肺（2／5）、肾上腺（1／5）等部位。

2.2 内镜特征11例（28.95%）患者就诊时已于外院行内镜检查，15例（39.47%）于郑州大学第一附属医院完善内镜资料，余12例（31.58%）未行内镜检查。26例患者的内镜表现多为发生在肛管直肠（齿状线周围或横跨齿状线）的无蒂、质硬脆、有色素沉着、表面溃烂充血、伴有肠腔狭窄的隆起型（肿块）。见表1。

2.3 病理特征镜下表现主要为弥漫、巢片状分布的上皮样细胞或梭形细胞，核大深染，核仁明显，核分裂象多见，胞浆偏少。有33例患者明确记录免疫组化检测结果，S-100阳性率为93.94%（31／33）；HMB-45阳性率为93.94%（31／33）；Melan-A 阳性率为96.88%（31／32）；Vimentin阳性率为100%（7／7）；CK阴性率89.66%（26／29）。32例患者Ki67阳性率为10%～90%，其中8例阳性率大于60%。

病理结果显示，7例（18.42%）患者局限于黏膜及黏膜下层，9例（23.68%）侵及肌层，7例（18.42%）浸润至外膜，15例（39.47%）未描述；11例（28.95%）有淋巴结转移，14例（36.84%）无淋巴结转移，13例（34.21%）未描述。按照Ballo分期，Ⅰ期19例（50.00%），Ⅱ期 5 例（13.16%）），Ⅲ期 5 例（13.16%），9例（23.68%）分期不明。28例患者记录了肿瘤下缘距肛缘的距离为0～7 cm，中位距离2.00（1.50，3.00）cm。

2.4 影像学特征23例患者获取完整CT检查资料，9例病灶表现为蕈伞型肿块，向肠腔内突出，10例表现为肠壁不均匀环形增厚，4例未见肠壁增厚。CT平扫示均匀稍低密度影，边界清晰，无钙化。增强后5例轻度均匀强化，1例中度均匀强化，6例中度不均匀强化，7例明显不均匀强化。13例肠周脂肪间隙模糊；8例伴有肠周淋巴结肿大；4例患者伴有肝脏、肺部或肾上腺转移灶。所有患者均未见肠梗阻。见图1。

16例患者获取完整MRI检查资料，14例病灶表现为蕈伞型肿块，向肠腔内突出，2例表现为肠壁不均匀环形增厚；T1WI上1例呈稍低信号，9例呈低信号，4例呈等信号，1例呈稍高信号，1例呈高信号；T2WI上1例呈低信号，9例呈稍高信号，6例呈高信号；DWI上均呈高信号，病灶信号欠均匀。增强后呈明显不均匀强化。9例肠周脂肪间隙模糊；6例伴有肠周淋巴结肿大，其信号特征与原发病灶相似。见图2。

2.5 随访与治疗随访时间为1.50～120.93个月，中位随访时间为20.67个月。25例患者随访期间死亡，10例存活，3例失访。38例患者的中位总生存期为25.97个月［95% CI为17.809～34.124］，1、3、5 a生存率分别为 75.64%、39.97% 和27.41%。

38例患者中3例未接受治疗，1例接受奥沙利铂联合特瑞普利单抗治疗，1例接受替莫唑胺联合恩度治疗。其余33例患者行手术治疗，其中经腹会阴联合切除术（abdominoperineal resection，APR）22例，肿物局部扩大切除术（wide local excision，WLE）10例，术式不详1例。术后接受综合治疗24例，单纯手术治疗9例。38例患者的辅助治疗包括替莫唑胺（9／38）、顺铂（9／38）、达卡巴嗪（8／38）、卡铂（6／38）、恩度（5／38）、细胞因子活化杀伤细胞输注治疗（5／38）、白介素-2（5／38）、干扰素（4／38）、帕博利珠单抗（4／38）、特瑞普利单抗（4／38）、阿帕替尼（4／38）、白蛋白结合型紫杉醇（4／38）、洛铂（3／38）、贝伐珠单抗（2／38）、阿昔替尼（2／38）、安罗替尼（2／38）、紫杉醇脂质体（2／38）、多西他赛（2／38）、奈达铂（2／38）、奥沙利铂（2／38），卡瑞利珠单抗、吉西他滨、卡培他滨、纳武利尤单抗、放疗各1例。

33例行手术治疗的患者中术后远处转移19例，包括肝9例，髂血管及腹股沟淋巴结7例，骨6例，肺5例，腹盆腔5例，腹膜后淋巴结5例，纵膈及心膈脚淋巴结3例，脑2例，结肠、肾上腺、子宫、卵巢、阴囊、大网膜各1例，其中多发转移12例。转移后行经会阴盆腔肿瘤切除术1例，盆腔肿瘤盆腔射频消融1例，腹股沟淋巴结射频消融1例。术后复发5例，复发后行WLE 2例，行APR及腹股沟淋巴结清扫术1例。余13例术后随访期间无复发或转移。

2.6 预后影响因素分析ARMM患者的临床病理因素与总生存期单因素分析结果显示，不同肿瘤直径、不同浸润深度、不同临床分期的患者中位总生存期比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。而不同性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤距肛缘距离、淋巴结转移、手术方式和治疗方式的患者中位总生存期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2、图3。

3 讨论

ARMM是一种罕见的源于肛管直肠黏膜的恶性肿瘤，多见于中老年女性，预后较差，5 a生存率为20.50%～33.3%［8-9］。由于缺乏针对ARMM的大样本系统性分析，临床对于ARMM的病因、诊治及预后尚处于探索阶段。一般认为其发生与黏膜鳞状上皮基底层的黑色素母细胞恶变有关。此外，研究发现人乳头瘤病毒［10］、人类免疫缺陷病毒［11］感染也是ARMM的重要病因。

ARMM临床表现缺乏特异性，多以便血为首发症状，这与肿瘤血供丰富、易破溃出血有关，其他症状包括排便习惯或形状改变、肛门肿物脱出、肛门不适或下坠、疼痛和里急后重等，晚期患者可有消瘦、乏力、贫血等恶病质表现。由于肿瘤位置靠近肛门，一般表现为鲜血便，易与痔疮、直肠息肉等良性疾病相混淆［12］。在组织细胞学上，无黑色素的ARMM因其相似的形态学特点，易被误诊为淋巴瘤、直肠腺癌等。加之临床医生对ARMM认识不充分，极易导致误诊，本研究中误诊率达42.10%，34.48%的患者确诊时已发生区域淋巴结转移或远处转移。回顾诊治资料，ARMM肿瘤距肛缘≤7 cm，且多位于齿状线周围，直肠指诊均可触及息肉型、隆起型肿物，易出血。这提示患者首诊时有便血等症状应警惕ARMM可能，及时行直肠指诊，必要时进一步行肠镜和活组织病理检查。

内镜下仅部分ARMM患者的病灶有色素沉着，且大体形态不具有特异性，诊断仍存在困难。病理检测是ARMM诊断的金标准。肿瘤细胞形态具有异型性和多形性，呈巢状或假腺泡状排列，以上皮样细胞、梭形细胞为主。光镜下可依据细胞质中圆形颗粒状无折光的黑色素颗粒协助诊断，此外，电镜下发现黑色素小体或前黑色素小体也对确诊也起到重要作用［13］。但病理检测对无色素沉着的ARMM适用性差，易误诊为其他恶性肿瘤，需结合免疫组化加以鉴别。免疫组织化学标志物S-100、HMB-45、Melan-A和Vimentin阳性常被用来明确诊断。S-100蛋白对ARMM的诊断敏感性较强［14］，可用于肿瘤筛查，但其在神经胶质细胞、正常横纹肌、心肌细胞、成纤维细胞等均有表达，特异性稍低。HMB-45是抗黑色素瘤单克隆抗体，可识别酪氨酸相关前黑色素糖蛋白，特异性强，但对于酪氨酸酶活性低的恶性黑色素瘤，HMB45常表现为阴性。研究表明S-100与HMB-45联合检测对ARMM的诊断更可靠［15］，S-100与HMB-45结果不符时，可进一步行Melan-A 及Vimentin检测。Melan-A，也称为MART-1，是一种T细胞识别的黑色素瘤抗原，与肿瘤预后相关，在微小转移灶判定方面具有优势［16］。Vimentin在ARMM诊断中敏感性高，特异性差，可用于鉴别诊断。Ki-67是一种标记细胞增殖状态的核抗原，其阳性率反映肿瘤增殖活性，阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差。CK是来源于上皮组织的角蛋白，表达阴性可排除上皮来源的直肠恶性肿瘤。

影像学检查有助于进一步评估病灶，但CT对早期病灶敏感性差，晚期ARMM因肿瘤体积大，CT表现无特征性。此外，肿瘤较大时黑色素含量不同及出血情况不确定，导致MRI信号混杂［17］。因此影像学表现多用于及时发现转移灶，评估临床分期和制定诊疗计划。目前ARMM的分期方法有美国癌症联合委员会分期、Ballantyne分期、Falch分期和Ballo分期等。无论何种分期方法，都强调浸润深度、淋巴结转移和远处转移的重要性，这为探讨ARMM的生存预后因素提供了启示。

现阶段针对ARMM 尚无标准的治疗指导策略。外科手术治疗是目前临床首选的基本治疗手段，包括APR和WLE两种手术方式。APR切除范围广，肿瘤切除更彻底且能够控制肠系膜淋巴结转移，有效降低局部复发率［18］，是大多数临床医生首选的手术方式。本研究中共有68.75%患者行APR术。然而APR术后并发症多，切肛造瘘严重降低了患者的生活质量。另有研究认为WLE术创伤小，肠道功能恢复快，且保留了肛门，避免了永久性造瘘，相对提高了生活质量［19］，因此目前ARMM手术方式的选择仍存在争议。本研究结果显示，WLE患者中位生存时间优于APR患者，但差异无统计学意义，且与Kottakota等［20］研究结果不符，结论仍待考据。值得一提的是，ARMM的生存期主要与远处转移有关，而局部复发率的降低易被疾病的快速进展所掩盖。

ARMM对放化疗均不敏感，本研究预后分析提示单纯辅助治疗或综合治疗相较于单纯手术治疗生存获益不显著，且差异无统计学意义。目前针对ARMM并无标准化疗方案，常用药物包括铂类、紫杉醇类和达卡巴嗪等，主要用于改善局部压迫症状、降低局部复发率。白介素-2、干扰素和细胞因子活化杀伤细胞等生物细胞治疗应用广泛，但其疗效仍不能肯定。据报道，ARMM与C-kit基因突变有关，这为索拉非尼等酪氨酸酶抑制剂的应用提供了理论基础［21］，但存在疗效持续时间短、爆发性耐药等问题［22］。免疫治疗是现阶段的研发热点，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋4和程序性死亡受体1免疫靶点抑制剂对于晚期不可切除的ARMM 患者可延长总体生存期约30%［23］。SHENG等［24］开展的一项单中心ⅠB期临床研究显示，特瑞普利单抗联合血管内皮生长因子受体抑制剂阿昔替尼一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的客观缓解率达48.3%。可以预见免疫与靶向药物联合应用将是ARMM未来的治疗方向，但应注意免疫相关副反应的预防。

综上所述，ARMM 临床罕见、起病隐匿、易被误诊、侵袭性强、预后差且治疗反应不佳。因此对便血患者应警惕ARMM可能，及时行直肠指诊和肠镜早期发现病变，结合病理活检和免疫组化结果明确诊断，避免误诊。评估肿瘤直径、浸润深度和临床分期对生存预后分析具有重要意义。ARMM尚无标准治疗方案，早期首选手术治疗，晚期可行以手术为主的综合治疗，免疫联合靶向治疗是ARMM未来治疗的突破口。本研究是一项单中心回顾性研究，样本量相对较小，存在一定的选择偏差（如治疗策略），需要前瞻性多中心大样本的临床试验进一步验证。