比伐芦定与普通肝素在经皮冠状动脉内旋磨术中的有效性及安全性

陈鹏磊，张亚豪，刘鑫，陈魁

（郑州大学第一附属医院心内科，河南 郑州 450052）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的有效办法。经皮冠状动脉内旋磨术（percutaneous transluminal coronary rotational atherectomy，PTCRA）作为PCI术中重要的技术手段，可有效治疗复杂钙化性冠状动脉病变。但PCI本身可诱发血栓形成，导致术中或术后缺血事件的发生，因此术中需要使用抗凝药物，以尽量降低血栓并发症的发生风险［1］。普通肝素是PCI术中的常规抗凝药，通过抗凝血酶依赖性机制不可逆的阻断凝血酶（因子Ⅱa）和因子Ⅹ的激活来发挥抗凝作用，故其药代动力学具有不可预测性，并有可能诱发血小板减少症［1］。比伐芦定作为一种新的抗凝药，能够与凝血酶可逆性结合直接发挥抗凝作用，抗凝作用具有可预测性，也不会诱发血小板减少症，且半衰期短［2-3］，现已逐渐应用于简单的PCI术中抗凝。然而在行PTCRA的PCI术中，比伐芦定应用的相关临床研究较少，因此，本研究旨在分析比伐芦定与普通肝素在PTCRA中的有效性及安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象本研究为回顾性研究。在郑州大学第一附属医院2020年1月至2021年9月收治的513例行PTCRA的PCI患者中，根据术中抗凝方案，将患者分为普通肝素组（329例）和比伐芦定组（184例）。通过倾向性匹配评分1∶1匹配出154例进行研究，普通肝素组与比伐芦定组各77例。匹配参数1∶1最佳匹配，界值为0.05，无替换。按照基线资料进行匹配，包括性别、年龄、体质量、吸烟史、合并疾病（高血压、糖尿病、高脂血症）、既往卒中、陈旧性心肌梗死、既往PCI或既往冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）、心绞痛类型、抗血小板药物、左心室射血分数、内生肌酐清除率。所有病例均符合冠状动脉旋磨术的适应证［4］。排除标准：（1）随访资料不全；（2）血小板计数低于100×109L-1或有凝血功能障碍疾病；（3）血红蛋白＜90 g·L-1；（4）1个月内有活动性内脏出血，或有严重外伤或外科大手术；（5）1周内急性心肌梗死；（6）严重肾功能不全［内生肌酐清除率小于30 mL·（min·1.73 m2）-1］；（7）转氨酶高于正常值上限3倍（谷丙转氨酶＞120 U·L-1，1 U＝16.67 nkat）。

1.2 术前抗血小板药物患者术前至少3 d接受规律双联抗血小板治疗：阿司匹林（100 mg，每日1次）联合氯吡格雷（75 mg，每日1次）或阿司匹林（100 mg，每日1次）联合替格瑞洛（90 mg，每日2次）。若术前3 d未规律服用双联抗血小板药物，先给予口服负荷剂量（阿司匹林300 mg联合氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg联合替格瑞洛180 mg），然后按标准剂量口服。

1.3 术中抗凝药物（1）普通肝素组：冠状动脉造影前经动脉鞘管内给予普通肝素（天津生物化学制药有限公司，国药准字H12020505）3 000 U，PCI术前经动脉鞘管内补充普通肝素至100 U·kg-1，术中每隔1 h追加普通肝素1 000～2 000 U，使活化凝血时间（activated cloting time，ACT）保持在300～350 s。（2）比伐芦定组（用法参考BRIGHT研究［5］）：术前给予比伐芦定（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20140057）负荷剂量0.75 mg·kg-1静脉注射，继以1.75 mg·（kg· h）-1持续泵入至术后4 h；并于负荷剂量5 min后监测ACT，维持ACT在250～350 s，如ACT＜250 s，追加比伐芦定0.30 mg·kg-1。两组患者术中若出现慢血流或无复流现象，则联合使用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂替罗非班［远大医药（中国）有限公司，国药准字H20041165］，应用方法为起始3 min 内推注剂量为10 μg· kg-1，继而以0.15μg·（kg·min）-1持续微量泵入24～36 h。

1.4 研究终点相关指标术后30 d内患者发生的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）、出血事件及并发症。MACEs包括全因死亡、心肌梗死、支架内血栓、计划外的靶血管血运重建、卒中。出血事件的定义参考出血学术研究联合会（bleeding academic research consortium，BARC）［6］标准，分为BARC 1型、2型、3型或5型出血。并发症包括冠脉穿孔及心包压塞。出院后的终点数据通过门诊随访或电话随访得到。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，两组比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。所有检验为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料两组患者性别、年龄、体质量、吸烟史、合并疾病（高血压、糖尿病、高脂血症）、既往卒中、陈旧心肌梗死、既往PCI或既往CABG、心绞痛类型、抗血小板药物、左心室射血分数、内生肌酐清除率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 术中资料两组患者动脉通路、病变冠状动脉数量、术中靶血管、术前靶血管血流分级、植入物类型（药物涂层支架或单纯药物球囊）、支架数量、支架长度、替罗非班比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组手术均100%成功，术后靶血管血流分级均为3级。

2.3 安全性两组术后发生MACEs、出血、冠脉穿孔、心包压塞比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

目前，临床需接受PTCRA的PCI患者逐年增多。与普通PCI患者相比，这类患者通常年龄更大，合并糖尿病比率更高，病变更弥漫，且手术操作更复杂，更易无复流，术中缺血事件发生的风险更高，术中使用支架的数量较多，术后再缺血的发生率也更高。钙化病变的PCI仍是一个难点，其冠脉穿孔和夹层的发生率更高，伴随着更高的出血风险［4］。因此，安全有效的抗凝对需接受PTCRA治疗的PCI至关重要。理想的抗凝药物应具有快速起效、可预测的剂量依赖性抗凝作用、短半衰期或快速可逆性、宽广的治疗窗口等特点，并可有效减少缺血性并发症的发生［1］。

普通肝素是一种间接凝血酶抑制剂，通过抗凝血酶依赖性机制阻断凝血酶（因子Ⅱa）和因子Ⅹ的激活来发挥作用。普通肝素-抗凝血酶复合物不仅使凝血酶失活，还可使因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa失活，复杂的药代动力学使得普通肝素的抗凝具有不可预测性。普通肝素局限性还包括其具有高个体间和个体内变异性、低生物利用度、血小板活化以及可诱发血小板减少症。与普通肝素相比，比伐芦定抗凝具有专一性、可逆性、半衰期短的优势［7-8］，可直接与凝血酶结合，而不需要辅因子参与，抗凝效果呈剂量相关性。出血风险上，比伐芦定通过静脉输注可立即产生抗凝血效果。比伐芦定在肾功能正常患者中半衰期为25 min，在严重肾功能损害患者中为1 h，通过监测ACT可即时观察抗凝强度并调整用量。现已有研究证实比伐芦定较普通肝素能够降低出血并发症发生率［9-19］。缺血风险上，我国的BRIGHT研究［5］也优化了比伐芦定在PCI中的使用方法，降低了比伐芦定的急性支架血栓形成风险。同时适时联合使用替罗非班，可进一步降低PCI的缺血风险。

本研究中两组患者的MACEs发生率比较，差异无统计学意义，与相关meta分析［20-21］一致。其中比伐芦定组的MACEs事件归因于手术难度大，手术时间偏长，术后发作急性心力衰竭并心律失常。两组均未发生心肌梗死、支架内血栓、计划外的血运重建、卒中事件。两组各发生1例并发症，差异无统计学意义，比伐芦定组的冠脉穿孔病人是冠脉慢性闭塞病变开通后，行PTCRA致冠脉穿孔，及时送入覆膜支架后未见对比剂外渗，也未导致心包压塞。普通肝素组心包压塞事件，回顾影像后并未见明显对比剂外渗及残留，发现后行心包穿刺引流后好转，考虑是导丝在血管远端损伤所致。两组BARC 1型出血比较差异无统计学意义，均为口腔牙龈出血或鼻腔出血。两组BARC 2型出血比较差异无统计学意义，均与联合使用替罗非班有关，减慢或停用替罗非班后，均可缓解。有研究表明，发生出血事件与使用GPI相关［22］。两组均未发生BARC 3型或5型出血。

综上，比伐芦定在PTCRA中的抗凝是有效且安全的，与普通肝素相比无差异。考虑到药物的经济效益，临床上对需行PTCRA的患者仍建议首先使用普通肝素抗凝，但比伐芦定也为PCI术者在PTCRA中的抗凝选择上提供了新的可能，尤其对于普通肝素不耐受的患者或需实时监测抗凝强度的患者。因本研究病例数较少，研究结果可能存在偏差。比伐芦定是否能为接受PTCRA的患者带来获益，仍需更大样本量的研究来证实，后期将继续收集病例并分析，争取为临床提供更多证据。