乳腺癌新辅助化疗后行前哨淋巴结活检的研究进展

焦 诚,崔兴尧，刘 伟

随着现代医学的不断进步，乳腺癌的诊疗在不断发展中，步入了精准医疗时代，并逐渐形成了以生物学特性为指导的多学科综合治疗模式。其中，新辅助化疗因其可以有效降低肿瘤分期并提高保乳率。前哨淋巴结活检目前已成为临床淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝手术的标准术式[1]。接受新辅助化疗的患者行前哨淋巴结活检是目前乳腺癌的研究热点[2]。本文回顾性分析近年来关于乳腺癌新辅助化疗后行前哨淋巴结活检的相关研究，探讨新辅助化疗后应用前哨淋巴结活检的研究进展。

1 新辅助化疗后前哨淋巴结活检的可行性

美国国立综合癌症网络指南[3]认为新辅助化疗的作用包括将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌；不可保腋窝的乳腺癌降期为可保腋窝的乳腺癌；获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗。新辅助化疗目前已经成为局部晚期乳腺癌患者的标准治疗而被广泛应用[4-5]。

多项临床试验验证了前哨淋巴结活检的重要作用[6-7]，使用前哨淋巴结活检代替腋窝淋巴结清扫可以使患者免除术后上肢水肿、感觉异常等手术并发症，且不对患者的预后产生影响。前哨淋巴结活检适用于腋窝淋巴结临床阴性的患者。对于接受新辅助化疗的患者，根据其腋窝淋巴结情况不同，采取前哨淋巴结活检的可行性亦不相同。对于新辅助化疗前腋窝淋巴结阴性的患者，在接受新辅助化疗后采用前哨淋巴结活检代替腋窝淋巴结清扫的可行性，已经得到了包括Sentina和ACOSOG1071研究在内的多项临床研究的证实[8-11]，并进入St.Gallen专家共识成为推荐治疗方案[12]。TADROS等[13]的研究结果显示，在入组的527例接受新辅助化疗的腋窝淋巴结临床阴性的早期乳腺癌患者中，新辅助化疗后达到完全缓解的T1N0M0、T2N0M0的HER-2阳性或三阴性患者几乎无腋窝淋巴结转移。VAN等[14]的研究结果显示，新辅助化疗后乳腺MRI检查有放射完全反应(rCR)的HER-2阳性或三阴性患者腋窝淋巴结阳性率<3%。对于这部分患者，不仅使用前哨淋巴结活检代替腋窝淋巴结活检是可行的，并且可以进一步考虑免除腋窝手术。

在新辅助化疗前腋窝淋巴结阳性的患者中，20%～60%的患者可通过新辅助化疗使腋窝淋巴结降级[15-16]。OGAWA等[17]研究结果显示,在ycN0患者中使用前哨淋巴结活检并不影响患者总体生存。SANCHES等[18]研究结果显示,在cN1/2-ycN0患者中，行前哨淋巴结活检与腋窝淋巴结清扫后3年总生存率无明显差异。KAHLER-RIBERO-FONTANA等[19]研究显示，在cN1/2-ycN0患者中行前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫后5年及10年总生存率无明显差异。但以上研究入组病例有限，且多为单中心研究，在新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的患者中使用前哨淋巴结活检尚缺乏多中心大样本临床研究结果支持，安全性与可行性尚存在争议。

2 前哨淋巴结活检在新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴患者中的应用

前哨淋巴结活检的假阴性率是反映前哨淋巴结活检开展情况的重要指标[20]。过高的假阴性率会导致存在腋窝淋巴结转移的患者未行腋窝淋巴结清扫，使已经发生转移的腋窝淋巴结被遗漏，进而增加了肿瘤腋窝复发的风险，也影响对肿瘤分期的判断。国内外的指南均认为，前哨淋巴结活检的假阴性率应<10%[1,3]，在满足此要求的前提下，假阴性事件不影响患者术后的肿瘤复发和生存情况[21]。

一项回顾性分析显示，超过1/4的患者新辅助化疗后取得的前哨淋巴结与新辅助化疗前使用PET-CT显示的腋窝阳性淋巴结存在差异[22]。对于新辅助化疗前腋窝淋巴结临床阳性、治疗后转阴的患者，在接受新辅助化疗后被杀灭的肿瘤细胞、脱落的大块病理组织以及诱导的炎症反应均可以引起腋窝淋巴管的纤维化，改变可能的淋巴引流路径，影响前哨淋巴结的检出，存在增加假阴性事件的可能。

一项meta分析纳入了23项临床研究中的1521例新辅助化疗后行前哨淋巴结活检以及腋窝淋巴结清扫的患者，前哨淋巴结活检评估腋窝状态的准确率为89%，假阴性率为13%[23]。有研究结果显示，在接受新辅助化疗腋窝淋巴结转阴的患者前哨淋巴结活检的假阴性率为8.4%[24]，但这可能与该研究入组病例数较少有关。

尽管相关临床试验在前哨淋巴结活检的假阴性率方面尚未提供决定性的证据和支持，但是相关临床试验的结果确实已经改变了临床决策。美国国家癌症数据库纳入统计的新辅助化疗腋窝淋巴结阳性转阴的患者中，腋窝淋巴结清扫比例下降[25]。

3 降低新辅助化疗后前哨淋巴结活检假阴性率的措施

较高的假阴性率使在腋窝淋巴结转阴的患者中免除腋窝淋巴结清扫存在风险，成为阻碍在此类患者中使用前哨淋巴结活检的主要因素。降低前哨淋巴结活检的假阴性率，成为目前主要的研究方向。

大量的研究表明，前哨淋巴结的检出数与前哨淋巴结活检的假阴性率密切相关，随着检出数目的增加，假阴性率逐渐降低。BONNEAU[26]认为，结合患者术后生存及复发情况，前哨淋巴结活检的适宜取材数目应≥3枚。一项2018年进行的纳入13个独立研究以及1291例患者的meta分析显示，前哨淋巴结活检的准确率为90%，假阴性率为14%[27]。在亚组分析中，切除1个淋巴结假阴性率为20%，切除2个淋巴结假阴性率为12%，切除3个或3个以上淋巴结假阴性率为4%。一项2019年的回顾性分析认为，≥3枚的前哨淋巴结检出数可以确保假阴性率满足要求[28]。由于前哨淋巴结检出数在同等技术水平情况下，仅与患者腋窝淋巴管结构相关，因此对于行前哨淋巴结活检的患者，其前哨淋巴结的检出数无法人为干预，但是否可以通过限定前哨淋巴结检出数选择免除腋窝淋巴结清扫的适宜患者，仍需进一步的研究。

在新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的患者中，进一步筛选适宜人群也可能降低假阴性率。GANEA 2研究共纳入了957例患者，在经新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的患者中，假阴性率为11.9%，而进一步选择其中无淋巴管侵犯和剩余的乳腺肿瘤直径<5 mm的患者，假阴性率可进一步降低至3.7%[10]。2018年的一项纳入了98例新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴患者的研究显示，前哨淋巴结活检的假阴性率为12%，而其中新辅助化疗前腋窝淋巴结分期为cN1的患者前哨淋巴结活检的假阴性率仅为4.2%。WU等[29]的研究结果显示，为了使前哨淋巴结活检的假阴性率满足指南要求，新辅助化疗后行前哨淋巴结活检的适应人群应仅限于从cN0降至ycN0或从cN1降至ycN0的患者。也有研究结果显示，由于新辅助化疗对于不同分子病理分型的乳腺癌疗效不同，不同分型的乳腺癌在新辅助化疗后前哨淋巴结活检结果也会产生差异[30-31]，这可能有助于进一步挑选免除腋窝淋巴结清扫的适宜人群。

部分学者也在探讨通过改进术前影像学评估技术降低新辅助化疗后前哨淋巴结活检假阴性率的可能。在术前评估中，超声被认为是有效而精确的评估方式[16]。一项ACOSOG1071的后续研究纳入了611例接受新辅助化疗患者，采集患者新辅助化疗后的超声图像信息以及术后病理情况并分析，证明短轴直径较长、长轴直径较长、皮质增厚、脂肪门等因素可能和腋窝淋巴结状态有关[32]。IWAMOTO等[33]的研究结果显示，使用Z1071研究的数据，进一步将前哨淋巴结活检术前的超声按照淋巴结门及淋巴结皮质的影像学表现分为六种不同的淋巴结表型，不同超声表型的腋窝淋巴结状态有显著差异。多项研究结果显示，术前MRI影像学表现可能影响术前对腋窝淋巴结的临床评估，进而影响前哨淋巴结活检的假阴性率[34-35]。

部分研究显示，术前淋巴结定位技术可降低前哨淋巴结活检的假阴性率，近年来研究结果显示，靶向腋窝清扫技术和前哨淋巴结活检联合有助于更加准确的判断腋窝淋巴结状态[36-38]。KIM等[39]研究结果显示，在新辅助化疗前使用超声定位夹标记阳性淋巴结，进而在新辅助化疗腋窝转阴后前哨淋巴结活检操作中指导取材是可行的，相比单纯行前哨淋巴结活检，标记后取材的腋窝淋巴结可以更加有效的预测腋窝淋巴结状态。PARK等[40]研究结果显示，使用charcoal tattooing技术在新辅助化疗前标记腋窝阳性淋巴结，并在新辅助化疗后将标记的淋巴结与取材的前哨淋巴结合并作为判断腋窝淋巴结转移状态的标准，获得了<5%的假阴性率。SISO等[41]研究结果显示，在新辅助化疗前使用超声定位夹定位腋窝阳性淋巴结后行前哨淋巴结活检的假阴性率仅为4.1%。BALASUBRAMANIAN等[42]研究结果显示，使用金属丝穿刺定位方法可以降低前哨淋巴结活检的假阴性率。此外碳悬液标记、125I标记、皮痕切除腋窝淋巴结技术、实时吲哚菁绿荧光成像技术等手段均被证实可以有效降低前哨淋巴结活检的假阴性率[43]。

在前哨淋巴结活检术中使用双重显影的方法可以有效降低假阴性率。JUNG等[44]的研究结果显示，使用吲哚菁绿荧光加放射性同位素的双重显影方式可以提高新辅助化疗后前哨淋巴结的检出率，从而降低假阴性率。SUN等[45]研究结果显示，双重显影方式可以有效降低前哨淋巴结的假阴性率。BERBEROGLU等[46]的研究结果显示，采用γ放射性核素显影联合传统显影的方式进行前哨淋巴结的染色，假阴性率为5.7%。

由于影响新辅助化疗后前哨淋巴结活检假阴性率的因素较多，不少学者也试图建立预测腋窝非前哨淋巴结转移情况的模型，以期选择出适合在前哨淋巴结活检后免除腋窝清扫的患者。一项纳入120例新辅助化疗后前哨淋巴结活检阳性患者的临床试验显示，将生物学亚型、分级、临床淋巴结状态、最大前哨淋巴结转移的体积和阳性前哨淋巴结数目纳入临床预测模型可以取得较好的判别力[47]，这可能有助于前哨淋巴结活检后腋窝处理的临床决策。ZHANG等[48]建立了预测腋窝淋巴结转移情况的模型，其中新辅助化疗前的淋巴结状况、新辅助化疗后的腋窝超声状态、前哨淋巴结数目和前哨淋巴结转移数目是新辅助化疗后乳腺癌非前哨淋巴结转移的独立预测因素，该模型在70例测试病例中取得了较好的预测结果。

4 小结

对于新辅助化疗前腋窝淋巴结阴性的患者，在接受新辅助化疗后采用前哨淋巴结活检代替腋窝淋巴结清扫是安全可行的；在新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的患者中，使用前哨淋巴结活检的安全性尚存在争议，较高的假阴性率是阻碍使用前哨淋巴结活检代替腋窝清扫的主要因素。前哨淋巴结检出数≥3枚、改进腋窝状态临床评估技术、新辅助化疗前标记腋窝阳性淋巴结、前哨淋巴结活检术中使用双重显影技术等方式均可以提高前哨淋巴结活检的准确率，降低其假阴性率。而通过临床数据所建立的新辅助化疗后腋窝淋巴结预测模型，可能有助于在新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的患者中使用前哨淋巴结活检代替腋窝淋巴结清扫的临床决策。