光照对哺乳动物学习和记忆的影响及其机制研究进展

彭鸿碧 贾 婷 王政昆 朱万龙*

(1.云南省高校西南山地生态系统动植物生态适应进化及保护重点实验室，云南师范大学生命科学学院，昆明，650500；2.云南经济管理学院，昆明，650106)

强光照作为一种有害的物理刺激，是影响动物大脑功能和认知的主要因子[1]。研究表明，强光照刺激可以明显破坏昼夜节律(circadian rhythm)，而生物昼夜节律的破坏会引起压力[2]，最终导致行为和记忆损伤。同时，光可以通过调节睡眠和昼夜节律来调节行为和学习记忆能力[3-4]，主要通过感光性视网膜神经节细胞对学习和情绪产生影响，包括视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)控制性作用，以及丘脑周围核的独特回路。最近的研究表明，外界环境的强光刺激会导致海马体中神经生物学特征发生改变，包括氧化应激和神经炎症的增加，细胞内信号和基因表达的改变，以及神经发生和突触可塑性的降低，被认为与学习记忆能力下降有关[5-7]。哺乳动物的学习和记忆能力是一种强有力的生存策略[7-8]。目前研究学习和记忆能力的方法主要有Y型迷宫测定法、水迷宫测定法和跳台抑制回避实验[8]。为进一步研究外界光照对动物体学习和记忆的影响，笔者将光照对学习和记忆的影响，以及光照影响学习和记忆的基本机制进行了综述。

1 光照对学习和记忆的影响

光照作为一种普遍存在的环境特征，它调节着动物体的认知能力和焦虑情绪[9]。环境中的异常光照会影响动物的生理和行为，包括认知功能和空间记忆[7]。空间记忆是指对环境中空间布局的信息进行编码、存储和检索，从而学习两点之间的路径或记住物体的位置[10]。有研究表明，短的光暗周期影响大白鼠的睡眠，强光照影响大白鼠的空间记忆能力[11]。

光照包括光周期、光照强度、波长和光源4个特性，其中光照强度和波长可以影响啮齿动物(Rodentia)的情绪和认知[1]。光的非视觉效果取决于曝光的波长、强度和持续时间，其影响是急性的(50 s内)，甚至在昏暗的光线下也会发生[12]。慢性恒光刺激可能是一种破坏昼夜节律、损害空间记忆和通过减少应激反应改变海马体长期抑郁(long-term depression，LTD)的应激类型[11]。光可以直接影响哺乳动物的行为和认知功能，也可以通过扰乱睡眠或造成昼夜节律失常影响动物的行为和认知功能，降低动物的体重和摄食量[3]，而强光照会导致动物体学习记忆能力下降[6]。如强光照条件下小鼠的行为变化与其情绪有关，强光照刺激会诱发小鼠情绪消极，导致取食行为的次数降低，休息行为的次数增加[13-14]；强光照同样也会导致大鼠昼夜节律发生改变或睡眠中断，影响其学习记忆[15-16]。此外，强光照明显降低中缅树鼩(Tupaiabelangeri)的体重、摄食量、取食行为和Y型迷宫正确反应率，诱发中缅树鼩的认知障碍[7]。

2 光照影响学习和记忆的机制

2.1 昼夜节律紊乱

昼夜节律主要由大脑中的SCN控制。SCN起着内部起搏器的作用，控制着接近24 h的日节律，而光照、饮食和行为的发生则是将时钟设置为精确的24 h周期的因子[17]。动物SCN的损伤完全取消了这些日常节律，但移植健康的SCN组织后，动物可以恢复正常的节律，由此证实了SCN作为昼夜节律生物钟的重要性[18]。年老的哺乳动物群体往往也表现出昼夜节律的障碍，Antoniadis等[19]的研究表明，衰老金仓鼠(Mesocricetusauratus)昼夜节律中断的程度比低年龄更能预测与年龄相关的认知衰退；哺乳动物昼夜节律的急性中断会导致记忆缺陷，特别是与回忆有关的记忆缺陷。昼夜节律健康的另一个可靠标志是与昼夜节律相对应的活动——休息周期，对于夜间活动的动物而言，其光照期活动占总活动的比例是节律破碎的度量指标。健康的幼鼠在光照期间发生活动行为的次数较少，而在黑暗期发生活动行为的次数明显增多。对于一些衰老个体，尤其是具有认知障碍的动物个体，均表现出碎片化的节律，活动遍及24 h[20]。长期而非急性的昼夜节律紊乱会严重损害大鼠空间记忆任务的获取和保留，从而对大鼠造成一定程度的慢性压力，最终导致动物机体发生学习记忆障碍[17]。

2.2 视网膜损伤

氧化应激在视网膜缺血缺氧的发病机制中起着至关重要的作用。氧化应激是指活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生与内源性抗氧化系统清除活性氧能力之间的不平衡。自由基和ROS涉及氧化脂类、蛋白质和核酸对细胞膜、DNA和其他细胞结构的不可逆损伤。抗氧化剂能够抑制氧化过程，可以保护视网膜细胞免受缺血缺氧的损害[7]。

视网膜极易受到ROS的氧化损伤，除了在身体中有最高的耗氧量外，视网膜还容易发生光氧化，由于经常暴露在光照下，高耗氧和无尽的光刺激可能使视网膜反过来产生ROS[21]。此外，视网膜中的高脂质含量(由于光感受器外段富含多种不饱和脂肪酸)使其容易发生脂质过氧化，使体内丙二醛(malondialdehyde，MDA)浓度增高，致使动物体发生氧化损伤，从而导致空间记忆能力下降。例如，强光照会导致中缅树鼩脑内氧化应激水平增加和出现不同程度的氧化损伤[7]。

2.3 激素分泌

压力和应激激素(动物体内的糖皮质激素)水平的增加与哺乳动物的认知障碍和神经元损伤有关[22]，二者会影响大小鼠等哺乳动物的认知功能[23]。糖皮质激素通过激活糖皮质激素受体来调节生理和行为的不同方面，包括能量稳态、应激反应和记忆能力。光感知通过视网膜与下丘脑—垂体—肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的功能连接，对糖皮质激素的产生有着深远的影响[24]。糖皮质激素调节生理的各个方面，如葡萄糖代谢、应激反应和神经可塑性[25]。在HPA中，下丘脑刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)进入血液，ACTH作用于肾上腺，而肾上腺皮质激素合成并分泌糖皮质激素，糖皮质激素依次广泛作用于外周组织和大脑，向下丘脑和垂体提供负反馈信号，从而终止应激反应[26]。所有脊椎动物血液中的糖皮质激素水平都以昼夜节律进行波动，在晚上或清晨达到峰值，在下午下降[27]，这种调节回路具有2种互补的功能：首先，糖皮质激素可能向视网膜回路提供一种直接的光驱动反馈信号，根据周围的光水平调整视觉生理，补充多巴胺和其他神经调节剂；其次，糖皮质激素可以整合下丘脑轴和感觉外周，作为机体应对机制的一部分，促进适应快速变化的环境[28]，从而应对外界光环境对机体造成的损害。

2.4 突触可塑性

突触可塑性主要包括短期突触可塑性与长期突触可塑性，是神经系统的一个基本特性，主要由突触效能的长时程变化、活动依赖性变化来定义，被广泛认为是影响学习和记忆的主要机制，长时程可塑性可以双向改变突触强度。突触强度的改变可能发生在突触的两侧，分别是突触后可塑性和突触前可塑性[29]。突触后可塑性通常涉及突触后受体数量或性质的变化，而突触前可塑性则涉及神经递质释放的增加或减少。暴露在夜间光线下，不管光暗周期如何，均被证明会通过干扰昼夜节律来干扰大脑认知功能[30]。突触可塑性导致的昼夜节律紊乱是影响2型糖尿病、双相情感障碍和海马体记忆损伤的危险因素[31]。记忆损伤程度最大的区别在于动物暴露在光照下的时间[30]，因此，光照时间的差异可能会导致大脑记忆功能的差异，遵循光暗循环的光照可能不会对大脑功能造成损害。

长期增强的突触后机制与哺乳动物的记忆相关。研究发现，长期增强的1个中心方面是氨甲基膦酸(aminomethyl phosphonic acid，AMPA)受体，当与谷氨酸(glutamic acid，Glu)结合时，AMPA受体会产生阳离子，通常会让Na+通过通道进入突触后神经元，作为对突触活性的响应，包含GluA1亚基的AMPA受体从突触前膜扩散到突触后膜[32]，AMPA暂时固定GluA1亚基的同时[33]，磷酸化增加了通道电导和开放概率[34]，这些过程增加突触后神经元膜的电兴奋性。增加突触强度长期记忆的过程被称为4个关键神经生物学事件，在行为层面上，每个对应1个记忆过程：编码(信息处理)，分子整合(记忆形成)，突触(记忆力)，维护和检索(记忆)。在编码过程中，感觉经验导致神经元网络中突触活动增加，表现经验及其语义特征。谷氨酸受体、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体常与AMPA受体共定位于兴奋性突触，NMDA通过谷氨酸结合膜去极化而被激活，激活的NMDA受体允许Ca2+扩散到突触后神经元，导致Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)的激活[35]。CaMKⅡ是启动细胞内关键事件的必要和充分条件，支持诱导长期增强[36]，特别是CaMKⅡ磷酸化了AMPA受体相关的辅助亚基，促进它们与突触后支架蛋白，如突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95 antibody，PSD-95)结合，使突触后膜上的AMPA受体固定[37]。CaMKⅡ还启动了树突状棘内肌动蛋白细胞骨架的降解，为AMPA受体向突触后膜移动扫清了道路，并促进其随后的重组，阻止AMPA受体离开突触后膜[38]，影响哺乳动物体的学习记忆能力。

2.5 内在光敏感视网膜神经节细胞介导

光照除了产生视觉影响，还调节包括情绪在内的各种生理功能，其中，光对昼夜节律、睡眠、情绪和学习记忆能力的影响主要由固有的内在光敏感视网膜神经节细胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC)所介导[14]。

光照可以通过调节昼夜节律系统间接影响情绪，视网膜神经节细胞(ipRGC)→外侧缰核边缘区(dorsal pHb，dpHb)→伏隔核(nucleus accumbens，NAc)通路的活动则受昼夜节律的控制，在强光照条件下优先传导光信号，从而介导强光照刺激引起行为变化。研究表明，大鼠长期处于强光照条件下，会激活ipRGC和dpHb，dpHb接受视网膜输入信号，向NAc发送长时程抑制性神经传递，诱发消极情绪[15]。光照是大脑功能和认知的重要调节因子，这可能与投射到SCN的ipRGC介导有关。光照通过本质上的ipRGC直接影响认知和情绪功能，ipRGC是唯一负责传递光信号以调节认知功能的视网膜导管，光对学习的直接影响利用了不同的ipRGC输出流，投射到SCN的ipRGC介导光对学习的影响[39]。在哺乳动物中，所有用于图像形成和行为调节的光信号都被视网膜检测，通过ipRGC向相关的大脑目标发出信号，将信号投射到下丘脑和视前区，如SCN、室旁核和腹外侧视前区，以调节昼夜节律和睡眠[40]，并影响动物体的学习记忆能力。

3 结语及展望

本文主要综述了强光照刺激对哺乳动物大脑和行为记忆的影响及其基础机制，异常的光照强度会使哺乳动物昼夜节律紊乱和氧化损伤，导致行为障碍的发生。还有一些问题有待进一步研究：日间和夜间强光照刺激对神经发育、神经递质系统、免疫系统和行为的影响；动物长期处于强光照条件的刺激下，是否触发了消极情绪，是否能够诱发行为以及学习记忆可塑性，这对推进光照是如何改变大脑功能的研究至关重要。虽然目前的证据表明强光照刺激与动物的大脑和行为损伤有关，但由于人类的疾病在任何其他动物中具有不完全复制性，将发现的实验动物模型推广到对人类疾病的预防和治疗还需谨慎[7-8]。