丹参在银屑病中的临床应用及机制研究进展

★ 汤玉 王起成 毛文倩 梁婷 周萌（.广西中医药大学 南宁 53000；.广西壮族自治区皮肤病防治所 南宁 530007）

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，始载于《神农本草经》，被列为上品。其味苦、性微寒，归心、肝二经，有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦、凉血消痈等功效［1］。现代药理学研究表明，丹参具有抗炎、调节免疫、改善血管内皮功能、促进组织修复等作用［2］。

银屑病，中医称之为“白疕”，是一种慢性复发性炎症性疾病，其临床特点为鳞屑性红斑或斑块，银屑病的发病机制暂不明确，主要考虑与T淋巴细胞异常活化、角质形成细胞过度增殖、血管异常增生、炎症细胞浸润等因素有关。临床上分为寻常型、关节型、脓疱型、红皮病四型，其中以寻常型银屑病最常见［3］。中医对银屑病的病因病机有诸多不同的认识，近现代医家普遍认为银屑病与“血”有着密切关系，逐渐形成了“从血论治，辨血为主”的辨证思想［4］。近年来，随着中医药研究的不断深入，丹参不仅应用于心脑血管疾病、妇科疾病、消化系统疾病，对银屑病、痤疮等皮肤病的应用也越来越广泛。为进一步深入研究丹参治疗银屑病的作用机制，本文从临床应用、现代药理学、代谢组学等方面进行探讨。

1 含丹参的复方在治疗银屑病的临床研究

1.1 含丹参的复方用于内治

基于赵炳南、张志礼等著名皮科专家理论的基础上，近现代银屑病主要分为血热、血燥、血瘀三大证型［5］。王世博等［6］通过数据挖据技术发现在治疗银屑病的方剂中，丹参的使用频次排在前十，丹参在银屑病三大证型中发挥着不同的作用。凉血活血汤、养血解毒汤、活血解毒汤为皮肤科专家赵炳南治疗银屑病的经验方，现已广泛用于治疗银屑病血热证、血燥证、血瘀证。丹参在3个方中均有着君药或臣药的地位。丹参在凉血活血汤中为臣药，既可清血分之热，又可防止生地等君药太过寒凉而导致瘀血凝滞。徐文俊等［7］应用凉血活血汤（生槐花、丹参、白茅根、生地、赤芍等组成）治疗银屑病血热证患者，结果显示其能显著缓解银屑病患者的临床症状，且凉血活血汤具有抑制Th17细胞的作用。丹参在养血解毒方中为君药，起到养血活血的作用，与诸药共奏养血润燥、祛风通络之功。这与丹参在《妇人明理论》中记载“一味丹参散, 功同四物汤”，《名医别录》中记载“丹参养血……除风邪留热”的养血作用相契合。李慧等［8］发现养血解毒汤（当归、生地黄、丹参、鸡血藤、玄参、土茯苓等组成）可有效治疗银屑病，且具有调节免疫细胞因子的作用。丹参在活血解毒汤中为臣药，主要起到活血化瘀的作用。李田田等［9］发现活血解毒汤（鸡血藤、白花蛇舌草、鬼箭羽、丹参等药物组成）可有效降低银屑病血瘀证患者PASI评分。

1.2 单味药丹参用于内治

周萌等［10］通过临床研究发现，单味中药丹参应用于银屑病患者可降低其血浆内皮素的水平，从而减轻患者临床症状。

1.3 含丹参的复方用于外治

中医外治在治疗银屑病方面亦取得了较好的临床疗效。单筠筠［11］运用消银汤（蛇床子15 g、生地15 g、丹参15 g、黄柏15 g、苦参20 g等组成）治疗掌跖银屑病取得了较好的临床疗效。孙姝等［12］自拟药浴2号方（大生地100 g、全当归100 g、鸡血藤60 g、刺五加皮60 g、丹参60 g等组成）治疗寻常型银屑病（血虚型）患者，结果显示药浴2号方能减轻患者的临床症状，且复发率较对照组低。张晶等［13］运用中药药浴方（丹参50 g、生地50 g、地骨皮50 g、苦参40 g、 蛇床子30 g等组成）治疗银屑病，丹参作为该方的主药，与诸药合用，具有改善血管异常增生、抗炎及促进皮损消退的作用。在治疗银屑病的外治方剂中，丹参的用量较大，常为主药，表明其在外治方剂中占有重要的作用，或与其活血化瘀、促进局部循环等有关。另有研究表明单味丹参水煎剂可促进组织修复［14］，而表皮屏障受损是银屑病的病理表现之一。目前含丹参的外治方剂众多，其临床疗效确切。但其外治的作用机制，目前研究还不够全面、不够系统，单味丹参或含丹参的外治方剂，是否可使银屑病患者皮肤屏障得到修复，还有待进一步系统的研究。

1.4 含丹参的制剂在银屑病中的应用

随着现代药理学研究的不断深入，对丹参有效成分及药理价值的认识日益深入，丹参治疗银屑病的中药制剂也日益增多，且在临床上疗效确切。有研究表明，临床上运用最多的非生物制剂为丹参注射液［15］。大量临床研究表明，复方丹参注射液治疗银屑病，具有改善微循环、促进组织修复、抗炎、抗氧化等作用，能够有效改善银屑病患者的临床症状［16-18］。动物实验表明，复方丹参注射液可通过调节Thl/Th2细胞因子之间的平衡，起到治疗银屑病的作用［19］。张玉杰等［20］应用丹参酮胶囊联合银屑冲剂治疗80例银屑病患者, 结果显示其能有效缓解银屑病病情的发展。

2 丹参治疗银屑病的现代药理学机制研究

丹参的化学成分复杂，其化合物有100多种，目前主要有2大类临床研究较为深入，分别为丹参酮类及酚酸类,而这两类恰是丹参发挥药理作用的物质基础。丹参酮类化合物有丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等，酚酸类主要化合物有丹参素、丹酚酸等［21］。丹参治疗银屑病主要体现在以下4个方面：（1）抗炎及对免疫系统的作用；（2）抑制角质细胞增殖；（3）改善血管新生；（4）代谢组学研究。

2.1 抗炎及对免疫系统的作用

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，近年来，对该病的免疫及炎症信号通路方面的研究众多。有研究证明，NF-κB、p38 MAPK等信号通路在银屑病的发病机制中发挥着重要的作用［22-24］。通过抑制NF-κB信号通路，可显著改善银屑病患者的炎症浸润［25］。此外，Th17/Treg细胞失衡是银屑病的重要发病机制之一［26］。

研究表明丹参的活性成分丹参多酚酸盐可抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK等信号通路，降低炎症因子mRNA的表达，从而发挥抗炎的作用［27］。有学者发现丹参酮ⅡA磺酸钠能抑制NF-κB细胞的过度表达，从而有效降低TNF-α、IL-8、IL-6等炎症因子的水平，达到抗炎的目的［28］。王蓉等［29］发现丹参素可抑制NF-κB信号通路,减少TNF-α、COX-2、IL-6等炎症因子的表达。崔桂玉等［30］发现单味药丹参通过调节Th17/Treg的平衡，可有效降低IL-6、IL-17、TNF-α的表达。

综上可知，NF-κB/IκB、p38 MAPK、Th17/Treg等信号通路可能是丹参治疗银屑病的重要通路，丹参可通过抑制以上通路有效降低炎症因子水平，减轻银屑病的炎症浸润。但丹参治疗银屑病的具体作用机制有待进一步实验证实，以上几条通路可为后续实验研究提供思路。

2.2 抑制角质细胞增殖

角质形成细胞的异常增殖与银屑病的发生发展密切相关，有研究表明角质形成细胞的活性成分STAT3高表达，可导致银屑病的发生发展［31-32］。贾金靖等［33］发现丹参素通过抑制银屑病样细胞Yes相关蛋白的表达，达到抑制角质形成细胞增殖及促进其凋亡的作用。汤丽鹏［34］发现隐丹参酮通过抑制STAT3因子的活化，可显著抑制银屑病角质细胞异常增殖，从而缓解表皮过度增生。郑娟［35］运用含丹参酮ⅡA的凝胶制剂治疗银屑病，发现治疗组对HaCaT细胞增殖的抑制作用比对照组更强。王东英等［36］通过动物实验证明一定浓度的丹参酮可有效抑制银屑病HaCa T细胞的增殖。由此可知，丹参不仅具有抑制角质细胞增殖的作用，在一定程度上能够促进细胞的凋亡，抑制STAT3因子的表达，可能是丹参治疗银屑病的关键靶点。

2.3 抑制新生血管形成

新生血管的形成是银屑病的重要病理特征之一，其与银屑病的发病机制密切相关［37］。大量研究证明，细胞粘附分子、血管内皮生长因子、HIF-1α等相关因子的过度表达能够促进血管异常新生［38-39］。有研究发现，中药复方的有效成分均可有效抑制银屑病血管新生［40］。王艳等［41］发现丹参酮Ⅰ无论是在缺氧还是有氧条件下均可抑制内皮增殖，降低HIF-1α及VEGF的表达水平，达到抑制血管新生的作用。陆张璐等［42］发现隐丹酮不仅对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖有影响，还可显著降低HIF-1α、VEGF及PKM2 mRNA的表达，从而抑制血管新生。卞维鹏等［43］发现隐丹参酮有显著抑制血管新生的作用。周梁［44］发现隐丹参酮通过抑制MAPK等信号通路，可起到抑制血管内皮细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制血管新生的作用。除此之外，丹参通过降低血管内皮粘附因子的表达，改善银屑病患者的甲襞微循环，从而显著缓解银屑病患者的临床症状［45］。

综上可知，丹参可能通过降低细胞粘附分子、血管内皮生长因子、HIF-1α等细胞因子的表达，起到抑制血管异常增生、促进细胞增殖、凋亡的作用。近年来，MAPK信号通路是银屑病发生发展的重要通路之一，丹参通过抑制MAPK信号通路，能否有效改善银屑病患者血管异常增生的情况，有待进一步深入研究。

2.4 代谢组学研究

代谢组学技术是当前研究银屑病的热点之一，代谢组学技术是基于生物信息学的基础上，采用化学计量学和多元统计分析等方法，进行代谢标志物、通路的筛查及代谢网络构建、药效评价的相关研究［46］。高山山［47］运用代谢组学技术发现，丹参可通过调节三羧酸循环、提高葡萄糖含量、脂肪酸代谢紊乱，而达到抗炎的作用。郭昭涵［48］通过代谢组学发现丹参可通过抑制NF-κB信号通路，减少粘附分子及血管内皮因子的表达。韩智慧［49］发现丹参素可调节脂糖代谢、三羧酸循环、氨基酸代谢等来发挥防护作用。

从代谢组学研究的角度出发，丹参可能是通过调节脂糖代谢、三羧酸循环、氨基酸代谢等途径来发挥作用。这与近年来基于代谢组学研究影响银屑病发生发展的相关生物学指标是相切合的。已有研究证明银屑病的发病机制可能与脂肪酸代谢紊乱、氨基酸代谢、三羧酸循环等多种代谢途径紊乱有关［50-53］。

3 结语

综上所述，近现代医家普遍认为银屑病的病位在“血分”，丹参作为理血类中药，对治疗银屑病血热、血燥、血瘀三大证型，分别起到了凉血、养血、活血的作用，充分体现了“从血论治”的基本原则。现代药理研究表明，丹参治疗银屑病的作用机制一方面与丹参中含有的丹参酮ⅡA、丹参素、丹酚酸以及隐丹参酮等成分相关。另一方面可能通过抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK、STAT3等相关信号通路，发挥其抗炎、调节免疫、抗角质增殖、抑制血管新生的作用，从而达到治疗银屑病的效果。近年来，随着代谢组学技术的发展，通过运用代谢组学技术，使药物能够更加精准治疗疾病靶点。大量研究表明丹参运用代谢组学技术研究发现其治疗银屑病可能是通过调节脂糖代谢、三羧酸循环、氨基酸代谢等途径来发挥作用，但作用的相关靶点、通路的研究在临床上尚未明确。因此深入研究丹参治疗银屑病的靶点、基因通路及具体机制是很有必要的。目前深入探讨丹参治疗银屑病的作用机制具有广阔前景，能为开发新药及临床应用提供科学依据。