脑电图在阿尔茨海默病防治中的研究进展*

黄靓，杨玲玲，易婵，马志林，刘津，蔡华安

（湖南省人民医院/湖南师范大学附属第一医院 1.康复三科；2.转化医学研究所运动医学研究室，湖南 长沙 410000）

1 阿尔茨海默病的背景

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是逐渐进展的一种神经系统退行性疾病。当前，我国的AD 患者数量排行第一。但是，国内却仅有21% 的患者得到了规范诊断，19.6% 接受了药物治疗［1］。而且由于其诊疗率低下，使得AD 的诊断及治疗都面临巨大的挑战。

2 轻度认知功能障碍的概念

2011 年，美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会（National Institute on Aging-Alzheimers Association,NIA-AA）对AD 的诊断标准进行了修订，制定了AD 不同阶段的诊断标准（NIA-AA），2018 年，经《中国认知障碍与痴呆指南》推荐，NIA-AA 诊断标准应用于临床AD 诊断［2］，这一诊断标准首次提出了AD 包含轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI）这一概念。目前研究表明，有很大比例的MCI 将会进展为痴呆。而MCI 的诊疗为临床及早防治AD 赢得了更多的机会。诊断AD时，除去一般临床资料及相关量表评定等半定量检查，脑磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）在临床应用最多，MRI 的典型影像显示AD患者的双侧颞叶、海马萎缩。有研究［3］表明内侧颞叶萎缩与年龄相关，健康人群中72 岁以后萎缩开始加速，但是萎缩进展的速度相对缓慢，约1.6%/年，而AD 患者与MCI 患者的内侧颞叶萎缩持续进展，在稳定的MCI 患者中约2.8%/年，在进展为AD 的患者中约3.7%/年，在AD 患者中达到4%/年。病理学研究提示，MCI 患者嗅区即发生萎缩，随后向海马、联络区以及新皮质扩展。研究［4-5］表明，海马萎缩是MCI 的特征性病理改变，随着颞叶逐渐萎缩，AD 进展［6-7］。但是早期MCI即在MRI 上发现海马体萎缩的敏感性较低，迫切需要一种能在诊断早期MCI 的方法，以期更好的防治阿尔茨海默病。

3 脑电图早期诊断阿尔茨海默病

脑电图（electroencephalogram,EEG）作为一种非侵入性的辅助检查方法，可直接监测大脑活动情况，有助于MCI 的早期诊断。EEG 是一种简便、易行和无创的神经电生理检测方法，是目前可以直接记录大脑皮层神经元电活动的唯一一种检查技术，对脑功能变化比较敏感，能够综合反映脑神经电生理活动的总体作用及功能状况。脑电信号在区分MCI 和正常老年人及除外其他病理类型的痴呆方面具有较高的敏感度。数十年以来，许多实验都研究了AD 及其发展对EEG 信号的影响，测试者可在静息状态下或者被听觉、视觉、触觉或其他提示激活状态下进行脑电图检测；但通常都是在静息状态下，静息状态下AD 患者的EEG 数据获取会更简单、更轻松［8］。

3.1 定量脑电图

定量脑电图（quantitative electroencephalography,qEGG）是一种对脑电活动的时域和频域进行计算并显示的技术。这一检查方法，不仅避免了人工视觉测量方法的主观干扰，同时还明显提高了EEG 的诊断精度。qEEG 一般测量5 个频段的相对频率，频段值如下：δ（1 至3.5 Hz）、θ（4 至7.5 Hz）、α（8 至13 Hz）、β（14 至26 Hz），γ（26-1 000 Hz），各频段又可细分，包括频率、动态变化和源成像，为脑电图信号提供了许多视角。另因qEEG 在试验中可提供客观的、量化的数据［9］，这使其可能成为大规模筛查和早期检测AD 的理想方法。而AD 较为典型的qEEG 表现为：脑电活动的各频段节律均减慢，其复杂性及同步性也较正常人群减少［10］。

3.1.1 基本节律减慢 在AD 患者中，常见高频（α、β 和γ）到低频（δ 和θ）的功率谱转换，即α及β 功率减少，δ 和θ 功率增多［11］。正常人保持清醒并在安静环境闭眼放松的状态行EEG 检测，可观察到基本脑电活动的节律为α 节律，而随着年龄增大，首先表现为枕部α 节律逐渐变慢［12］，这即是AD 患者典型的EEG 改变，即α 节律变慢［13］。在MCI 阶段的患者，即可出现EEG 的改变，其表现为：枕区α 节律减慢、调节不良或α泛化现象。一旦EEG 出现异常即可帮助鉴别健康老年人，并且EEG 改变程度与认知功能损害呈正相关。随着计算机技术的发展，近年来出现人工智能可分析α 波频率范围而不是时间范围，同时能量化不同脑区α 波的频率，能提供更多的定量数据，在MCI 阶段即有提示意义［14］。LÓPEZ等［15］分析不同MCI 亚型患者和正常对照组的功率谱，发现MCI 患者的脑电特点及病理变化密切相关，得出MCI 患者α 频段活动减少，以颞叶和颞顶区最明显，而且海马体萎缩越严重，EEG 的异常即越明显，MCI 向AD 的转化率越高。

3.1.2 复杂性降低 通过将AD 患者与健康对照组进行比较，发现脑电活动的复杂性降低了［16］。大量神经元死亡和皮质区域相互作用减少可能是这种下降的原因，这导致脑电图动力学简化。GARN等［17］使用各种方法研究分析关于AD 患者的成熟临床试验中脑电图信号的复杂性，得到了一致的结果，其表明：AD 患者与健康人的脑电图中相比，位于电极P3、P4、O1 和O2 的复杂性显著降低，与短期记忆相关的内侧颞叶在MCI 阶段即表现出受损，而额叶受损表现在阿尔茨海默病的中度阶段，枕叶在阿尔茨海默病的急性期受损［18］。通过各种方法研究从健康人到AD 过渡期间形成的大脑电信号，均集中在大脑的特定区域，这些发现表明，AD 和MCI 患者大脑中的额叶、颞叶和中央EEG 脉冲比健康人中的脑电图更简单。即EEG信号的复杂性随着疾病进展而下降，尤其是在健康人与阿尔茨海默病患者进行比较时更明显［19］。

3.1.3 同步性下降 CAI 等［20］通过研究相关性指标来分析测试者脑电信号的同步性，AD 组相对于健康组而言，其额叶和枕叶区的α 和θ 波的同步性下降，并且α、β 波在全脑同步性与认知功能障碍的程度存在着密切联系［21］，AD 患者皮质区域之间的交流减少，同步性下降，但确切的原因尚不清楚，可能与神经网络连接的萎缩有关。

3.2 与特定事件相关的脑电图记录

事件相关电位（event-related potential,ERP）的成分主要包括：P1、Nl、P300、N400、失匹配阴性波（mismatch negativity,MMN）等。而在临床上，以P300 应用最多。MONTOYA 等［22］发现P300 潜伏期可以客观地区分健康受试者和神经认知障碍患者，而P300 对数转换分量的振幅在评估健康、轻度认知障碍、重度认知障碍的水平之间有着显著的辨别力。MMN 被视为一种负位移，它是一种差异波，它反映的是大脑对刺激的自动处理过程，不管测试者是清醒状态还是昏迷状态，都可以诱发出MMN。尽管对于特定的神经系统疾病，MMN 的改变无特异性，但MMN 可以作为疾病诊断的补充依据，为疾病进展提供相应的依据［23］。值得注意的是外界刺激可能会导致AD 患者焦虑和沮丧情绪的增加。

4 总结与展望

阿尔茨海默病是一种复杂的中枢神经系统疾病，被认为是痴呆的主要原因，其特征是淀粉样肽和磷酸化蛋白的积累和聚集，以及痴呆、神经元丢失和脑萎缩。尽管进行了数十年的研究，但目前仍没有发现一种药物或方法能从根本上治愈阿尔茨海默病。因此，目前AD 的治疗仍以减轻病情和延缓病情进展为原则。此外，阿尔茨海默病患者的认知和记忆丧失与脑电图疾病之间的确切关系仍然很大程度上未知。了解EEG 如何帮助区分MCI 和AD 的各个阶段以及AD 和其他痴呆症也很重要。根据记录情况，EEG 信号可以或多或少区分MCI 和AD。未来，在阿尔茨海默病的临床研究中评估脑电图也很重要，可以密切监测疾病的发展；这些研究可能有助于我们将脑电图异常与AD 神经病理学联系起来，另一个有进行的研究方向是采用EEG 评估各种改善认知功能治疗对AD的影响。