心脏淀粉样变的超声心动图诊断特征

牟芸 邹伟璞

心脏淀粉样变目前被认为是一种罕见病，通常是系统性淀粉样变累及心脏的表现。它不是单一的疾病，是淀粉样蛋白纤维在心肌间质中沉积的一类疾病统称。一项研究发现，新诊断的肥厚型心肌病中，心脏淀粉样变的发病率为9%[1]。在尸检研究中，年龄＞80岁的老年患者心脏淀粉样变的患病率为10%～25%[2]，所以其患病率可能被低估，也许是一个潜在的常见病。随着有效药物的开发和临床应用，其预后也得到明显改善[3-8]。早诊断、早治疗能明显延长患者的生存时间。心脏淀粉样变的诊断金标准是心内膜多点活检，但是越来越多的证据表明，只有在实验室检查联合影像学检查或心外组织活检不能明确的情况下，才需要进行心内膜多点活检[9]。经胸超声心动图检查虽然不能明确诊断心脏淀粉样变，也不能鉴别是哪一类型的心脏淀粉样变，但它有较好的提示作用，且具有无创、无辐射、无禁忌证、经济实用等优点，是筛查该疾病的主要影像学检查手段。笔者现对心脏淀粉样变的超声心动图特征作一述评，以提高超声心动图医师对该疾病的认识。

1 心脏淀粉样变的主要临床类型

累及心脏的淀粉样变主要有两类。一类是免疫球蛋白轻链异常折叠导致的轻链型淀粉样变（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL），占所有类型淀粉样变的70%，是最常见的类型。骨髓浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）轻链κ和（或）λ是病变的核心蛋白，该蛋白形成β折叠而在细胞间隙沉积下来，往往在单克隆丙种球蛋白病或多发性骨髓瘤的背景下发生。另一类是转甲状腺素蛋白错误折叠导致的转甲状腺素蛋白型淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）。它是肝脏分泌的转甲状腺素蛋白由正常的四聚体解离成单体并异常折叠，形成不溶性的纤维而沉积导致疾病的发生。此类型有两个亚型，一个是遗传性ATTR，为常染色体显性遗传，已知的突变位点超过120种；一个是野生型ATTR，发病机制不明，目前认为与老龄化相关。因为在尸检的报道中，75岁以上射血分数保留的心力衰竭患者，野生型ATTR心脏淀粉样变发生率为30%～40%，而80岁以上人群中，发生率为25%～50%，95岁以上人群的发生率高达37%[2]。

该两大类心脏淀粉样变的共同特征是，淀粉样纤维直径在6～10 μm，长度不等，不溶于水，抵抗蛋白酶的水解；均为进行性恶化疾病，如果不治疗，诊断后的中位生存时间分别为＜6个月和3～5年。

2 心脏淀粉样变常见的临床表现和实验室检查

大多数患者早期出现乏力，体重减轻和水肿等非特异性表现。随着疾病的进展，患者会出现劳力性呼吸困难、颈静脉怒张、腹水、下肢水肿、胸腔积液、心包积液等心脏受累表现。75%患者死亡原因是心力衰竭和心律失常，是因淀粉样蛋白的直接毒性和在心肌细胞间质沉积导致的心肌僵硬，顺应性下降，所以舒张功能下降明显。据报道，大约13%～17%射血分数保留的心力衰竭患者是心脏淀粉样变[7]。由于患者心室壁增厚，心腔变小，左心室的搏出量不足，同时出现收缩功能下降的表现，如顽固性低血压和晕厥。也有研究发现，在退行性主动脉瓣狭窄患者中，16%患者合并有野生型ATTR心脏淀粉样变，尤其在低流量低压差的老年主瓣狭窄患者中[7]。

除了心脏表现，患者可合并心脏外表现。AL中大约67%患者在诊断时已经存在肾脏受累，出现血尿、蛋白尿，甚至肾功能减退。在ATTR伴有外周神经淀粉样变时，可出现感觉运动性多发性神经病，表现为感觉异常和虚弱；自主神经功能障碍时出现直立性低血压、胃轻瘫、腹泻或便秘、尿潴留和尿失禁。腕管综合征、腰椎管狭窄、自发性肱二头肌肌腱断裂、需行髋关节置换和膝关节置换术在ATTR患者中发生率较高[2]。

3 心脏淀粉样变的超声心动图征象

3.1 心肌增厚 左心室壁均匀性增厚、且厚度＞12 mm，左心室相对室壁厚度（2倍左心室后壁/左心室舒张末内径）＞0.42，是美国心脏核医学学会牵头发表的关于心脏淀粉样变多模态诊断的专家共识中推荐关于左心室心肌厚度的诊断阈值[10-11]。这一指标灵敏度很高，但特异度不高。当没有任何其他原因引起左心室增厚的情况下，出现该征象就应该引起重视，尤其是没有高血压病史或血压偏低的患者。一部分有高血压但是最近需要下调降压药剂量或必须停药的患者，其鉴别诊断更具有挑战性，不排除其存在心脏淀粉样变[2]。

当左心室壁增厚，同时心电图肢导联QRS低电压的患者，高度提示心脏淀粉样变的可能。但是左心室壁增厚，心电图无肢导联QRS低电压，并不能排除心脏淀粉样变，因为心脏淀粉样变患者肢导联QRS低电压的发生率为20%～60%，ATTR甚至有30%患者伴有QRS高电压。当左心室壁增厚，合并心电图V1～V3导联R波递增不良，与前间壁心肌梗死高度相似的患者，也应怀疑心脏淀粉样变[12]。

淀粉样变纤维可沉积在左心室壁，也可沉积在右心室壁、心房壁、房间隔。当左心室壁增厚的同时，右心室壁增厚，厚度＞5 mm时，提示淀粉样变浸润右心室。有研究表明，房间隔厚度或瓣膜厚度＞5 mm，也是淀粉样纤维沉积的表现之一[10]。淀粉样变所致房间隔增厚需与房间隔脂肪沉积相鉴别。房间隔脂肪沉积一般不发生在卵圆窝部位，若卵圆窝部位增厚，也提示淀粉样变的可能。

3.2 心肌回声 左心室壁出现颗粒样高回声，或毛玻璃样改变。该征象不特异，在终末期肾病患者和其他浸润性心肌病中也可见到，但是它具有较高的提示性[10]。

3.3 心腔大小 双心室大小正常或减小，但是双心房明显增大。这对应于左心室舒张功能减退的表现。

3.4 舒张功能减退 心脏淀粉样变以舒张功能减退较收缩功能减退更为明显。在疾病早期，左心室舒张功能不全可表现为由Ⅰ级转变为Ⅱ级。随着病程进展，左心室充盈压显著增高，左心室舒张功能不全达到Ⅲ级，即限制性充盈的状态[13]。所以当舒张功能减退达到Ⅱ级，而左心室收缩功能保留的状态下，应注意心脏淀粉样变的可能。按照美国超声心动图协会的诊断标准[14]，当二尖瓣血流E峰＞50 cm/s，且E/A比值≤0.8，或者E/A比值介于0.8～2.0，应进一步评估。如果此时，三尖瓣反流峰值速度＞2.8 m/s，左心房容积指数＞34 ml/m，平均E/e＞14，这3个指标中有两个或以上符合，可认为舒张功能不全Ⅱ级。当患者二尖瓣口血流E/A比值＞1.5，E峰下降时间＜150 ms，提示性更高。A峰的明显降低，提示左心房功能明显下降，与房颤、血栓形成和中风的发生相关。

3.5 二尖瓣环组织多普勒异常 当二尖瓣环组织多普勒检测的s波、e波、a波均＜5 cm/s，被称为5-5-5征象，它高度提示心脏淀粉样变的可能。但是在疾病的早期，可能不够敏感[10]。

3.6 心肌应变分析 心脏淀粉样变的左心室整体长轴应变（global longitudinal strain，GLS）降低，绝对值＜-15%是常用的阈值[10]。即使在疾病的早期，径向应变和圆周应变没有明显下降，左心室射血分数保留时，GLS已经降低。这可能有助于和其他心肌增厚的疾病相鉴别。同时，GLS有助于疾病的危险分层，提供了比当前所应用的肌钙蛋白和N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）等递增的预后价值[15-17]。

在心脏淀粉样变，左心室长轴应变的降低，在基底段和中间段明显，心尖部相对较轻，称为“心尖保留”，它定义为在长轴应变的牛眼图上，显示为“樱桃征”或“草莓征”。而其他心肌肥厚的患者，如肥厚型心肌病，通常在最厚的节段，长轴应变下降最明显[18]。但是该征象同样不是特异的。“心尖保留”现象可以在Dannon病、Fabry病、主瓣狭窄、高血压性心脏病和终末期肾病中发现[19-21]。

在长轴应变的分析中，相对心尖长轴应变，或称为心尖应变保留指数，即以心尖平均长轴峰值应变/（基底段平均长轴峰值应变+中间段平均长轴峰值应变）表示，＞1为相对心尖应变保留。此参数在一项451例疑诊心脏淀粉样变患者的研究中，对心脏淀粉样变有中等的辨别能力，灵敏度为0.66，特异度为0.59，与慢性肾病患者的发现类似[22]。也有研究认为，在与肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄的鉴别中，相对心尖保留有很高的灵敏度和特异度，分别达到0.93和0.82[18]。

长轴应变衍生的另一个参数，室间隔心尖应变/室间隔基底应变（septal apical strain/septal basal strain，SA/SB）＞2.9，灵敏度为0.67，特异度为0.77。该参数与相对心尖应变保留的意义相似[22]。

产生心尖应变保留的原因，目前认为可能是因为淀粉样纤维在心尖的沉积最少，基底段最多，因而心尖的变形能力受损最少。同时，与基底段相比，心尖段心肌细胞和基质的排列方向更加多样性，也是应变受影响更少的原因[18]。

3.7 其他超声心动图参数

3.7.1 心肌收缩分数（myocardial contraction fraction，MCF） MCF=每搏输出量/心肌体积，心肌体积以左心室重量除以1.05或1.04（心肌的密度）获得。该比值体现了收缩期心肌收缩的程度与心肌收缩能力的关系。心肌收缩程度通过每搏输出量表示，而心肌收缩能力通过心肌体积表示。它不依赖于心腔形态，也不依赖于心腔大小，与长轴应变相关性好[23]。有研究发现，MCF能很好地区分心脏淀粉样变与其他原因引起的心肌肥厚。在心脏淀粉样变患者中，该参数为20%～30%或更低，在肥厚型心肌病患者中为35%～45%，在高血压病患者中为40%～50%[24]。MCF＜25%与较高的死亡率相关[25]。

3.7.2 左心室射血分数/左心室整体长轴应变（left ventricular ejection fraction/GLS，LVEF/GLS） 当最佳截断值为4.1时，能很好地鉴别心脏淀粉样变和肥厚型心肌病，AUC 达到 0.95，95%CI：0.89～0.98，P＜0.00005[26]。在100例左心室肥厚疑诊心脏淀粉样变的患者中，LVEF/GLS＞4.1诊断心脏淀粉样变的灵敏度为0.93，特异度为0.35[22]。与相对心尖保留相比，灵敏度更高。故LVEF/GLS与心尖保留相结合，可能是识别心脏淀粉样变更有力的工具[22，27-28]。

3.7.3 心肌做功 包括整体做功指数（global work index，GWI）、整体有效做功（global constructive work，GCW）、整体无效做功（global wasted work，GWW）、心肌整体做功效率（global work efficiency，GWE）4个参数。心肌做功在长轴应变分析的基础上，结合超声心动图计算的左心室压力，是一种使用压力应变环评估左心室功能的新方法[29]。它所计算的压力应变环，与导管检测有很好的相关性[30]。研究表明，GWI和GCW与心力衰竭症状独立相关，与心力衰竭相关的生物标志物相关性更好，GCW最佳截断值≤1 550 mmHg%（1 mmHg=0.133 kPa）与磁共振诊断的心肌纤维化相关，灵敏度为0.91，特异度为0.84[31]，但是心肌做功的4个参数在识别心脏淀粉样变方面的准确性并不比GLS更好。不过GWI、GWE在心脏淀粉样变患者的危险分层和预后上，是有价值的[32-33]。GWE≤89%的患者，有较高的全因死亡率。GWI≤1 043 mmHg%的患者比 GWI＞1 043 mmHg%患者发生不良事件的风险增高，风险比2.3；GWI≤1 039 mmHg%的患者比GWI＞1 039 mmHg%患者全因死亡风险增高，风险比2.6。结合GWI和心尖-基底做功比值，构建全因死亡率预测的独立模型，高风险与低风险的风险比可达6.4，而应用长轴应变，并不能预测全因死亡率[33]。

3.7.4 每搏输出量指数 该参数与患者的生存相关，独立于当前基于生物标志物的分期系统，与GLS一样，具有独立的预后作用[34]。

4 小结

目前对心脏淀粉样变的诊断，超声心动图检查的主要作用是筛查。作为首诊的影像学检查手段，超声心动图表现与心电图改变、临床症状、持续轻度升高的肌钙蛋白、增高的脑钠肽或NT-proBNP等指标相结合，能对心脏淀粉样变提出警示作用。在心脏超声报告中显示淀粉样变的字样，也能极大地引起临床医生对该疾病的警惕，从而引导患者至心脏淀粉样变诊治团队进行有效的鉴别诊断。