阿法替尼引起痤疮样药疹二例

周彦君 汪 映 刘小琴 李凤香 杨晓龙 熊心猜

川北医学院附属医院皮肤科，四川南充，637000

临床资料患者1，女，32岁。因“头面部红斑、丘疹、脓疱、脱发1年”就诊。患者1年前于我院确诊为肺腺癌，予以口服阿法替尼40 mg/d治疗，患者用药后1周后出现头面部红斑、丘疹，皮损逐渐加重且出现脓疱，面积逐渐增多并伴随脱发。患者既往史、家族史无特殊。体格检查：双肺未闻及干湿啰音，心脏腹部查体无特殊。皮肤科情况：面部可见红斑、丘疹，头皮可见散在红斑，上覆密集粟粒大脓疱，部分丘疹脓疱破溃、黄色渗液，部分头皮可见厚层油腻性痂及脱发(图1)。辅助检查：血常规、肝功未见异常。诊断：阿法替尼引起的痤疮样药疹。治疗：予以甲硝唑氯霉素涂剂、夫西地酸乳膏外用，并告知患者皮疹是由阿法替尼引起，建议患者于肿瘤科复诊。2周后随访患者，患者诉已将阿法替尼换药为阿美替尼，皮疹已部分消退，嘱患者继续外用药物。2个月后随访患者，皮疹已完全消退。

图1 面部可见红斑、丘疹，头皮可见片状融合红斑，上覆密集粟粒大脓疱，头皮部分丘疹脓疱破溃后出现黄色渗液，部分头皮可见痂及脱发 图2 患者鼻部、口周、眉间及额部可见密集丘疹、脓疱，部分丘疹周围可见鳞屑，部分丘疹上覆血痂，头皮可见散在丘疹及鳞屑

患者2，男，48岁。因“头面部丘疹、脓疱伴瘙痒3天”就诊。患者1个月前于我院就诊确诊为非小细胞肺癌，10天前开始口服阿法替尼40 mg/d治疗，用药1周后面部出现丘疹、脓疱伴瘙痒，头皮可见少量散在丘疹。体格检查：心肺腹查体无特殊。皮肤科情况：患者鼻部、口周、眉间及额部可见密集丘疹、脓疱，部分丘疹周围可见鳞屑，部分丘疹上覆血痂，头皮可见散在丘疹及鳞屑(图2)。辅助检查：血常规、肝功未见异常。诊断：阿法替尼引起的痤疮样药疹。治疗：口服依巴斯汀片10 mg日1次，外用夫西地酸乳膏。1个月后随访：患者皮损基本消退，但出现全身皮肤干燥，嘱患者外用皮肤屏障修复乳。

讨论表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，与其同源配体结合后导致其自磷酸化激活后参与调节细胞增殖、分化和存活的信号转导通路[1]。EGFR突变使蛋白质结构从非活性状态变为活性状态，导致EGFR即使在无配体刺激时，蛋白磷酸化也持续增加[2]。因此，EGFR调控的缺失导致了许多人类疾病，其中最重要的就是癌症[1]。阿法替尼作为EGFR抑制剂(EGFRI)之一，已被批准为治疗EGFR突变肺癌患者的一线药物[3]。阿法替尼现广泛应用于临床，而该药物的主要毒性反应之一就是皮肤不良反应，最常见为痤疮样药疹，也可出现皮肤干燥、湿疹、色素沉着、毛发改变、指甲改变等[4]。在2015年的一项调查中发现，痤疮样药疹、皮肤干燥、瘙痒症都对健康相关生活质量有显著的负面影响[5]。

EGFR的激活在皮肤中起着重要的作用，如促进角质形成细胞的增殖、存活和运动，以及调节分化和角化[6]。在EGFRI引起的各种皮肤不良反应中，它们都发生在已知表达EGFR的部位，即基底表皮细胞、皮脂腺、毛囊外根鞘、毛干以及毛细血管系统[7]。EGFRI引起的痤疮样药疹在病理中表现为无菌性化脓性毛囊炎[8]，但有研究显示，在使用EGFRI后出现痤疮样药疹患者的皮损处，毛囊蠕形螨的密度显著高于健康成年人群的平均值，且蠕形螨密度与年龄或者性别没有相关性[9]。伴随丘疹和脓疱的表皮破裂往往会导致细菌重叠感染，Lacouture等[10]一项研究报告称，在接受EGFRI治疗的癌症患者中，约有三分之一的患者在皮疹部位发现了细菌感染。也有研究发现在患者皮肤中抗菌肽如RNase7的表达减少[11]。这些研究都支持EGFRI可能导致抗菌防御机制受损的可能。2020年一项对EGFRI引起的痤疮样药疹的基础研究[12]中发现，EGFRI与共生的定植于富含皮脂部位的痤疮丙酸杆菌合作，共同有效地诱导角质形成细胞IL-36γ的表达，并驱动IL-8介导富含中性粒细胞的炎症，这是与EGFRI相关的痤疮样药疹的致病标志，这也与痤疮样药疹患者皮损中广泛的中性粒细胞浸润相一致[10]。EGFRI对IL-8的影响也被认为是其他诱导不良反应的机制[13]，活化的中性粒细胞释放蛋白酶会进一步导致组织破坏，使表皮中细胞间连接丧失，基底层角质形成细胞退化。

EGFR被认为是多种表皮功能的重要调节因子，实验发现EFGR的激活过程，中止了所有已知的角质形成细胞分化的基本过程[14]。EGFRI抑制角质形成细胞的EGFR，通过干扰角质形成细胞的生长、分化等功能，破坏皮肤屏障，从而在四肢或者皮疹区域出现干燥、瘙痒、脱屑等现象[4]。有文献指出，EGFRI能诱导角质形成细胞分泌干细胞因子，继而诱导皮损处真皮中肥大细胞的聚集，P物质通过神经激肽-1受体激活这些肥大细胞，导致瘙痒介质的释放[15]。

痤疮样药疹通常表现为分布于皮脂分泌旺盛部位的丘疹和脓疱，但与痤疮不同的是，痤疮样药疹的皮疹中不会出现粉刺、结节和囊肿。皮疹最初为毛囊中心性的丘疹，伴瘙痒，逐渐发展为脓疱，脓疱可融合形成脓湖，可累及头部，颈部，躯干和近端上肢[16]。痤疮样药疹的严重程度与EGFRI的疗效和患者预后直接相关。预防和早期处理皮肤毒性可防止患者因不良反应而自行减少药量或停药[16]。痤疮样药疹应根据其分级采取不同措施：1级(<10%体表面积或没有瘙痒)：可以用局部药物治疗如抗菌软膏、低效糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂；2～3级(10%～30%体表面积，触痛，瘙痒，伴或不伴双重感染)通常需要系统治疗，如四环素类药物、低剂量的异维A酸，但预防性使用四环素可能不会减轻皮疹的严重程度，一般需要避免系统使用糖皮质激素[16]。有文献报道甲硝唑能有效地减少蠕形螨密度[17]，并且在皮疹的管理中也是有效的[4]。相关瘙痒可以使用抗组胺药治疗，同时神经激肽-1受体拮抗剂已有用于治疗相关瘙痒症的报导[15]。对于皮肤干燥，应指导患者避免一些使皮肤水分丢失的做法 (如使用沐浴露、刺激性肥皂以及用非常热的水洗澡)，并嘱患者早期使用润肤剂[16]。

阿法替尼作为EGFRI的一种，广泛用于癌症患者的治疗，随着该药物在临床运用的增多，皮肤科临床医生应提高对这种皮肤不良反应的认知，注意与痤疮、玫瑰痤疮、颜面播散性粟粒性狼疮、细菌性毛囊炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎等疾病鉴别。对于皮肤不良反应的发病机制、不同类型皮疹的准确治疗方法需要更多的探究以及临床经验的积累。