中药防治急性心肌梗死的研究进展

秦明慧，钱海兵

急性心肌梗死是一种发病率高、死亡率高的疾病，在心血管疾病中较常见，多数是由于冠状动脉损伤导致血小板聚集，从而引发冠状动脉粥样硬化[1]。冠状动脉粥样硬化斑块因某些因素破裂，易阻塞管腔导致心肌供血不足，此时若侧支循环尚未建立，可能导致心肌供血进一步减少甚至中断[2]。病人发病特点为心前区持久的剧烈疼痛，伴有心悸、心慌、面色苍白等症状，病情急且发展迅速，若不及时处理可危及生命。近年来，随着人们的生活方式和饮食习惯的改善，近年来急性心肌梗死发病率增加，且呈年轻化趋势[3]。随着中医的发展，传统的中医疗法用于临床，通过不断的实践与总结，大量研究证明传统中医疗法治疗心肌梗死具有良好的疗效。目前，较常用的中医方法主要包括中药复方治疗、中成药治疗、单味中药提取物治疗等。现基于相关文献，综述中药防治急性心肌梗死的研究进展，以期为急性心肌梗死的深入研究提供新思路。

1 急性心肌梗死的中医发病机制

中医学并无急性心肌梗死这一病名，是现代医学所用病名。根据该病典型症状，中医学将其归属于“胸痹”“心痛”“真心痛” “厥心痛”等范畴。《金匮要略》中有胸痹心痛的记载，认为根本病机是“阳微阴弦”。中医学认为胸痹的发病机制主要分为两种：一是正虚，如正气不足、气血虚弱，其中以心肾两脏气虚为主；二是邪实，如气滞血瘀、痰浊寒凝阻滞等，其中血瘀尤为明显，基本病机为本虚标实。近代医家对急性心肌梗死的发病机制有不同见解。国医大师邓铁涛认为心气不足是胸痹发生的起始因素，心气不足推动无力，导致瘀血、痰湿等病理产物形成，进一步闭阻心脉[4]。郭文勤教授认为年老体衰、心肾阳微，脾胃运化失常，导致湿聚成痰，痰瘀交阻心脉而发为真心痛[5]。田飒等[6]认为真心痛的病因是由于外邪侵袭心脉，导致血液运行不畅，不通则痛，心失所养，进而导致真心痛发生。李金华[7]认为真心痛是由于年老体弱，阳气不足，加之外邪侵袭，导致寒凝经脉，内生痰浊，从而致使心脉受阻，进而发为真心痛。吴以岭研究团队[8]提出络脉闭阻学说，认为胸痹发病机制为络气虚滞，心络瘀阻，病位在于心之脉络。

2 急性心肌梗死的中医治疗

2.1 中药复方治疗急性心肌梗死 急性心肌梗死后血管内皮受损，细胞因子释放，出现微循环障碍。郑丽莉[9]研究表明，芎归六君子汤可调节血管内皮活性物质释放，减少血管痉挛和血栓过多，防止血栓形成并改善微血管稳定性，对急性心肌梗死具有积极的治疗作用。心肌受损机体产生过多的氧自由基，导致乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)含量增加，从而消耗超氧化物歧化酶(SOD)[10]。SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)通过清除超氧阴离子，保护机体免受氧自由基的侵犯[11]。谭琦等[12]研究表明，加味丹参饮可增加SOD和GSH-Px活性，减少脂质过氧化作用，改善心肌细胞损伤，通过抑制Notch心肌细胞信号通路相关蛋白质表达，改善大鼠氧化应激，发挥保护心肌细胞的作用。血浆丙二醛(MDA)水平可反映心肌膜受损情况，心肌受损时CK和LDH进入血液循环，导致MDA含量增多[13]。曾振兴等[14]研究显示，四君子汤预处理可减少心肌梗死过程中心肌酶泄漏，并降低血浆MDA水平，防止缺血性心肌损害。一定水平的一氧化氮(NO)表达可抑制心肌细胞凋亡，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)可产生高水平NO进而促进心肌凋亡，内皮型一氧化氮合酶(eNOS)可产生基础水平NO抑制心肌凋亡[15]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)可一定程度反映凋亡信号传导路径的激活程度[16]。钱海兵等[17]研究显示，预处理过的四君子汤可增加心肌梗死过程中心肌组织NO和eNOS表达，并防止大量iNOS过表达，从而降低Caspase-3含量，发挥保护心肌的作用。TLR4与心血管炎症反应密切，可活化核转录因子κB(NF-κB)，促使肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等释放，引起炎症反应[18]。李鑫辉等[19]研究显示，丹参通络解毒汤可抑制下游TNF-α、IL-6、可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)及MCP-1表达和释放，减轻心肌梗死后炎症反应，与调节TLR4/NF-κB信号转导通路有关，对急性心肌梗死大鼠具有保护作用。NF-κB可调节IL-6、白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素-2受体(IL-2R)、TNF-α、MCP-1等表达。急性心肌梗死后被激活的TLR通过髓样分化因子88(MyD88)依赖性通路进行信号传导，促进炎症介质产生和释放[20]。卜雕雕等[21]研究显示，复方龙脉宁可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1和NO水平，增加抑制性卡巴蛋白(IκBα)水平。心脏组织IκB激酶β(IKKβ)、TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白水平降低，表明该方对急性心肌梗死具有良好的疗效。心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)具有心肌特异性，主要存在于心肌细胞中，心肌受损时H-FABP水平迅速升高[22]。柴胡疏肝散可有效降低H-FABP水平及副作用发生率，改善病人心脏功能，减轻炎症反应，可有效治疗急性心肌梗死，尤以气滞心胸型为甚[23]。

2.2 中成药治疗急性心肌梗死 B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(Bax)比值与细胞凋亡有关，前者可抑制细胞凋亡，后者可促进细胞凋亡[24]，死亡受体(Fas)和死亡受体配体(Fas-L)可激活Caspses-8、Caspase-3信号通路，引起细胞凋亡[25]。p53表达升高可介导细胞凋亡[26]。复方丹参滴丸可降低Fas、Fas-L和p53水平，升高Bcl-2/Bax比值，促进动脉功能改善并提高心肌细胞功能，增加血流量，心肌耗氧量减少，缓解局部缺血，减少心室重构，对抑制急性心肌梗死细胞凋亡具有重要的意义[27]。丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)参与细胞分化、增殖和凋亡，其在体内存在3种信号途径，即应激活化蛋白激酶(JNK)、p38、细胞外调节蛋白激酶(ERK)与细胞凋亡有关。有研究显示，心痛泰颗粒可下调p38和p-JNK蛋白表达，上调p-ERK蛋白表达，对心肌梗死大鼠缺血心肌具有保护作用[28]。同型半胱氨酸(Hcy)为蛋氨酸代谢物，Hcy水平升高可促进氧自由基生成，导致内皮损伤，斑块形成[29]。超敏C反应蛋白(hs-CRP)炎症初期增多，可作用于内皮细胞，反映炎症程度，评估斑块形成[30]。采用丹参注射液联合蛭蛇通络胶囊治疗急性心肌梗死，结果显示hs-CRP和Hcy水平下降，丹参注射液中的有效成分丹参酮和蛭蛇通络胶囊均可改善血管内皮功能，抑制血栓形成，减轻心肌损伤，从而发挥良好的疗效[31]。白细胞介素1β(IL-1β)可促进炎症反应，加重病情[32]。TNF-α是炎症反应中的关键，是重要的炎症介质[33]。韩玉泽等[34]研究显示，活血通脉颗粒可降低IL-1、IL-1β和肿瘤坏死因子1(TNF-1)含量，通过抑制炎症小体 NLRP3/ASC/Caspase-1通路，预防并减轻心肌炎症反应，保护急性心肌梗死小鼠心肌组织。心肌肌钙蛋白I(cTnI)是检测心肌损伤的标志物，灵敏度高，具有特异性，心肌损伤时血浆cTnI水平升高[35]。有研究表明，大剂量红景天注射液可降低急性心肌梗死大鼠cTnI水平，并降低血浆心肌酶CK和LDH活性，明显降低血浆心肌肌钙蛋白，减轻心肌梗死面积[36]。

2.3 单味中药治疗急性心肌梗死 IL-6参与应激反应和免疫调节，导致心功能障碍。白细胞介素10(IL-10)通过抑制TNF-α、IL-1、IL-6、白细胞介素8(IL-8)，减轻炎症反应[37-38]。有研究显示，山茱萸可抑制IL-6表达，促进IL-10表达；山茱萸多糖对IL-10的促进作用显著，说明通过调节促炎因子和抗炎因子两者之间的平衡，改善心功能，从而达到改善心功能的目的[39]。血栓素A2(TXA2)引起血管强烈收缩，促进血栓形成，前列环素(PGI2)可抑制血栓形成。血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)是其代谢产物且性质较稳定，若两者关系失衡导致冠心病发生[40]。瓜蒌皮可能增加6-keto-PGF1α降解生成，抑制TXB2产生，降低血栓形成，增加稳定的血液供应并减少由心肌梗死引起的心肌损害[41]。

2.4 中药提取物治疗急性心肌梗死 心肌受损时，LDH及肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量增高。徐玉平等[42]研究显示，益母草碱可降低受损心肌LDH、CK-MB和MDA水平，增强SOD活性，预防心肌缺血，发挥保护心肌的作用。磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号通路参与心肌细胞凋亡的调节，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是其下游分子。孙达等[43]研究显示，川芎嗪可激活PI3K-Akt通路，同时增强HIF-1α表达，从而抑制心肌细胞凋亡，改善心功能。心肌缺血缺氧时，血液CK、LDH、天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量增高，继而加重心肌损伤。MDA可间接反映自由基攻击严重程度；SOD可反映机体清除氧自由基的能力；GSH-Px可反映机体的抗氧化能力。梁启明等[44]研究显示，刺五加叶皂苷B可降低血清CK、LDH、AST活性及MDA水平，提高SOD、GSH-Px活性，其作用机制可能是通过抑制脂质过氧化，提高抗氧化酶的活力及减轻自由基对心肌的损伤。丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高可侧面反映心肌受损情况。荭草苷可降低大鼠血清LDH、ALT、AST、SOD及GSH-Px活性。NO及环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)水平与心血管疾病关系密切。推测荭草苷通过NO-cGMP信号途径减少因血液不足引起的心肌损伤[45]。王冰瑶等[46]研究显示，丹参素可增加SOD、过氧化氢酶(CAT)等多种酶活性，增加Bcl-2和核因子E2相关因子2(Nrf2)蛋白表达水平，并通过PI3K/Akt、ERK1/2和Nrf2等途径增强抗氧化作用，并通过调节Bax、Bcl-2和Caspase-3增强抗凋亡作用，减小经手术诱导的心肌梗死面积，从而对心肌梗死发挥保护作用。楚溪等[47]研究显示，藏红花醛可降低MDA水平，升高SOD活性，抑制氧化应激，从而发挥保护心肌的作用。NF-κB通路显著激活，产生大量凋亡细胞。TNF-α、IL-1β或IL-6导致细胞凋亡和心肌肥大。刘方圆等[48]研究发现，木犀草素可下调TNF-α、白细胞介素113(IL-113)和IL-6表达，抑制NF-κB活性，木犀草素通过上调Bcl-2/Bax和Bcl-xl/Bax，减少缺血诱导的心肌细胞凋亡。Nrf2/人血红素氧化酶1(HO-1)通路在缺血缺氧环境的心肌中发挥重要的调控作用[49-50]。Nrf2/HO-1活性增强，心肌细胞抗凋亡、抗炎、抗氧化能力相应增强。氧化槐定碱作用于急性心肌梗死可激活Nrf2/HO-1通路，减轻心肌细胞损伤和凋亡，推测激活Nrf2/HO-1通路是氧化槐定碱发挥心肌保护作用的分子机制[51]。HIF-1α是缺氧基因转录的上游启动子，通过血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)调节缺氧诱导的血管生成，两者均可增强血管新生[52]。胡红耀等[53]研究显示，藤黄酸可治疗损伤的心肌，可能通过上调HIF-1α、血管内皮生长因子A(VEGF-A)及bFGF表达，诱导新生血管形成，从而起到改善心功能的作用。丹皮酚可调节转化生长因子-β(TGF-β)/TGF-β信号途径中的转导蛋白(Smads)信号通路，降低NF-κB p65和IL-1 mRNA表达，防止肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活，防止心肌胶原蛋白的合成，并降低原发性心肌梗死程度，明显降低心肌细胞凋亡，保护心肌细胞，抑制甚至逆转心室重构[54]。Akt、c-Jun氨基末端激酶(JNK3)、Caspase-3是细胞凋亡通路中的关键蛋白，Akt/JNK3/Caspase-3是重要的线粒体凋亡途径[55]。何忠开等[56]对白藜芦醇进行研究，结果显示白藜芦醇可抑制急性心肌梗死大鼠氧化反应。炎症损伤和细胞凋亡，并可能在急性心肌梗死大鼠心肌的保护中发挥作用，此作用可能是由Akt/JNK3/Caspase-3信号传导途径介导并抑制心肌细胞凋亡。有研究表明，模型组NO和eNOS mRNA表达较假手术组明显降低；心肌黄芪总苷组NO和eNOS mRNA表达与模型组比较呈明显上升趋势；表明黄芪甲苷可能通过激活急性心肌梗死大鼠心脏eNOS发挥保护作用，从而增强其特性[57]。Caspase-3上调可显著诱导细胞凋亡，Bcl-2可抑制细胞凋亡，抑制Caspase-3诱导的细胞凋亡。曾晨等[58]研究显示，虎杖苷可显著上调心肌细胞Caspase-3表达，并下调Bcl-2表达，抑制大量氧自由基生成，避免加重心肌损伤。推测虎杖苷的抗氧化和心肌保护作用部分依赖Nrf2/HO-1信号通路。

3 小 结

我国中草药、民族药资源丰富，临床基础较好，且中草药及民族药物具有多成分、多环节、多靶点的特点。由于中草药成分复杂，作用广泛，已成为治疗急性心肌梗死药物研发的重点、热点之一。现代药理学是推动中药研究的必要手段，证实中药的某些药理作用可为临床治疗提供药理学研究基础。今后应进一步加强以中医药基本理论为指导的药效研究，使中药在急性心肌梗死的预防和治疗中发挥重要作用。