慢性阻塞性肺病合并支气管扩张症发生机制

薛强 陈俊文 李平

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，简称慢阻肺，是以持续进行性气流受限为特征的常见病，预计到2030年，慢阻肺将成为全球死亡原因的第三位[1]。支气管扩张由于反复感染和慢性炎症，引起支气管异常与持久性扩张，表现为慢性咳嗽、咳脓痰和或咯血，随着影像技术的不断发展，慢性阻塞性肺疾病合并支气管扩张不断检出，2014年GOLD指南首次将其作为慢阻肺的一种临床分型，为临床诊断与治疗提供新参考，但目前具体发生机制尚不清楚，早期观点认为，呼吸道细菌反复定植感染，引起气道壁结构破坏与损伤，细菌分泌黏液会导致气道阻塞，二者形成恶性循环，从而发生永久性支气管扩张，但目前普遍认为，一种强烈的炎症、氧化应激及免疫缺陷等多种因素共同导致慢性阻塞肺疾病合并支气管扩张的发生。现在，有学者将其描述为重叠综合征，简称BCOS，潜在BCOS(重叠综合征)机制不太清楚，而BCOS的诊治重在预防发生，减少病死率，所以我们对它的机制作一综述。

气道重构缺陷

急性炎症时气道平滑肌细胞(ASMC)细胞外基质(ECM)产生一系列结构变化，是BCOS(Bronchiectasis-COPD Overlap Syndrome，BCOS)发生的重要机制之一，基质金属蛋白酶(MMPs)是一种含锌内源性蛋白酶，在组织结构重塑中发挥着至关重要的作用。MMP-9(基质金属蛋白酶9)不仅可以破坏细胞外基质，还可以活化血管、促进炎症反应[2]。在BCOS(重叠综合征)早期发展阶段，MMP-9被激活后，气道肌细胞外基质(ECM)包括弹性蛋白、胶原蛋白、纤维连接蛋白在内多种蛋白等被降解，气道肌细胞的骨骼框架结构支持作用和保护作用被破坏，最终导致BCOS(重叠综合征)的发生。

共同通道-嗜中性粒细胞免疫机制缺陷

感染、过敏或者吸烟等引起气管上皮细胞和中性粒细胞表面上的粘连分子过度表达，中性粒细胞免疫应答机制激活启动，一方面过量中性粒细胞浸润靶向病灶，另一方面中性粒细胞释放包括髓过氧化物酶(MPO)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)在内多种蛋白酶，分泌黏液过多，导致慢性炎症的发展[3]。Cole所提出的恶性学说指出，支气管扩张是由于反复感染，引起黏液腺增生、清除功能受损，引起气道不可逆的扩张，而扩张的支气管本身就是天然的细菌容器，又引起潜在的病原微生物包括铜绿假单胞菌在内普遍定植，从而导致反复感染[4-5]。嗜中性粒细胞被认为在支气管扩张的发病机理起关键作用[6]，一方面由于黏液功能受损和反复感染会刺激痰液中有效的中性粒细胞趋化因子的升高，包括白介素-1(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNFα)，CXCL8(白细胞介素-8)和LTB4(白三烯B4)引起嗜中性粒细胞的大量迁移，另一方面，血液中的中性粒细胞的生存能力能力提升，启动了中性粒细胞功能表型信号通路开关，吞噬功能明显下降，引起细菌进一步定植感染。有研究报道表明，嗜中性粒细胞是慢阻肺病理学的关键驱动因素，大量的证据都支持中性粒细胞在炎症中作用，而气道慢性炎症是慢阻肺的病理核心，因此大胆推测，嗜中性粒细胞可认为是BCOS的跨生物共同机制扮演者重要角色。

气道上皮基底细胞特异功能障碍

慢阻肺患者中支气管扩张的高流行，可能与慢阻肺的发生机制有关。慢性阻塞性肺病的发展涉及小气道、肺泡的持续损伤导致气流受阻，而小气道的损伤早期发生与气道基底细胞有关[7]，目前有学者提出新假说：再生的气道基底细胞特异性功能障碍和易感个体重塑，可能是慢阻肺发展动力，而慢阻肺气道上皮细胞再生与分化能力差，降低了宿主防御与气道屏障的功能，使其易于感染并导致持续的炎症和重塑，相同的机制也可能诱发于支气管扩张，从这个意义上说，支气管扩张似乎可以认为是慢阻肺患者气道病理变化的一部分。

炎症因子损伤

暴露与炎症反复刺激导致修复过程的过度与激活，是慢阻肺气道重塑的重要机制之一[8]，在早期发展阶段，中性粒细胞与白细胞介素(IF-6、IF-8、IL-1β)过量聚集引起ECM(细胞外基质)重构，增加BCOS发生的危险[9]，当潜在微生物(PPM)入侵时，巨噬细胞分泌包括肿瘤刺激因子(TNF-β)与转录因子，后者与相应的细胞表面抗体结合，从而不断放大细胞内叠加效应,加重BCOS发生的风险。

PPM定植引起免疫功能失调

PPPM定植是慢阻肺与支气管扩张共存主要的病理机制,与大多数之前研究一样,铜绿假单胞菌(PA)是其中最常见的细菌[10]，一方面，PA可能会导致气道炎症反应及肺功能损害，另一方面，PA导致与之相关的免疫功能受损。许多的研究表明，支气管扩张的发病机制可能与T细胞功能丧失有关[11-12]，主要由T细胞完成的细胞免疫应答参与炎症反应的调节支气管的扩张，而T细胞由TH17和Theg细胞两个不同功能CD+T细胞亚群组成，介导炎症与抗炎作用，起着平衡调节免疫功能作用。最近有研究表明，合并支气管扩张的慢阻肺患者的血清TH17、Treg、IL-17等明显超过单纯慢阻肺患者[13]，因此大胆推测，PPM定植可能引起细胞包括TH17、Theg细胞在内的免疫细胞功能失调，引起过度炎症反应引起肺损害从而增加BCOS(重叠综合征)危险。

气道粘蛋白减少

粘蛋白是呼吸道上皮细胞产生，对于适当气道黏液形成至关重要。慢阻肺患者，尤其是慢性支气管炎患者，黏液分泌增加。这种黏液分泌过多与肺功能加速下降与恶化风险增加有关[14-15]，而MUC2(气道粘蛋白2)是痰液中主要的气道分泌蛋白，其次是MUC5B(气道粘蛋白5B)和MUC5AC(气道粘蛋白5A)。有研究表明，粘蛋白的分泌受多种因素的影响的调节，例如细菌产物和炎性细胞因子[16]，MUC2基因在体外被慢性肺病患者分泌物中存在的炎症介质上调，MUC2基因在患者气道分泌物中存在炎症介质中上调[17]，Fujisawa[18]的研究表明了时间持续存在与炎症持续存在抑制粘蛋白的诱导表达。慢性支气管炎合并支气管扩张具备这两个特征，由此，可以大胆推测MUC2基因下调导致气道粘蛋白减少，引起细菌定植，最终引起气道重构发生。

脂肪酸结合蛋白4的气道水平降低

几项研究表明先天免疫的改变有利于慢阻肺慢性感染的发生，而肺巨噬细胞(Mφ)是发生气道感染的先天性免疫反应的核心组成成分，Mφ产生脂肪酸结合蛋白 4 (FABP4)，也称为脂肪细胞 A-FABP 或 aP2。FABP4 是小分子量细胞内脂质伴侣蛋白 FABP 家族的成员，作为分泌性脂肪因子发挥作用，并在呼吸道防御感染中发挥作用[19-20]。在小鼠铜绿假单胞菌感染的实验模型中，FABP4 的存在可防止呼吸道感染，而慢性阻塞性肺疾病与支气管扩张共同的病理生理基础就是气道慢性感染，而脂肪酸结合蛋白4的气道水平降低可能与其发生密切相关，通过影响机体的先天性免疫功能加速细菌的定植(PPM)。

α1- 抗胰蛋白酶缺乏症

AAT 是α1- 抗胰蛋白酶[21]，主要由肝细胞分泌，它对多种细胞类型具有显著抗炎作用，保护肺部免受蛋白酶及炎症发挥着重要作用，而正常的蛋白酶-抗蛋白酶平衡存在健康人体中，在吸烟的个体，香烟烟雾中的活性氧促使ATT失活，导致蛋白酶与抗胰蛋白酶失衡，一方面引起中性粒细胞迁移至炎症区[22]与IF-8浓度升高，有助于慢阻肺的发展。一些研究报告表明AATD与支气管扩张之间存在关联，一项涉及严重的AAT缺乏受试者研究报告，无论临床表现如何，几乎所有支气管(94.6%)扩张发生率较高，AATD与支气管扩张，与中性粒细胞弹性蛋白酶活性不完全相反的机制相关，中性粒细胞弹性蛋白酶通过对纤毛上皮、黏液产生、肺气肿发展和免疫反应失活的影响对支气管扩张疾病进展产生直接影响[6]，而BCOS机制中免疫功能的缺陷机制中AATD缺乏扮演重要角色。

肺细胞坏死

细胞死亡是不可逆的病理生理过程，是细胞与组织生长与发育的最终结果，主要有坏死、凋亡与自噬性死亡三种方式，还包括不受半胱天冬酶调节坏死性凋亡、细胞焦亡等新方式，细胞死亡是被认为是肺细胞生理结构与功能变化的关键因素。

一、凋亡

细胞凋亡是一种代谢活跃的过程，其中细胞死亡具有特征性的形态特征，包括细胞膜收缩、核染色质浓缩、核碎裂和质膜起泡，是严格受诱导刺激物密切调控。许多研究发现，凋亡参与慢性阻塞性肺疾病的发病机制[6, 23]。在肺中，由于生长因子戒断、氧化应激、内质网 (ER) 应激和 DNA 损伤，均可发生内在细胞凋亡。生长因子、细胞因子和其他细胞外配体可以激活酪氨酸激酶受体和 G 蛋白偶联受体，从而上调促存活信号级联反应，加速细胞转化生长，例如，蛋白激酶B (AKT) 被磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的磷酸化激活，并受磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的负调控。磷酸化的 AKK直接抑制 BAD 和半胱天冬酶 9。AKT 还抑制上调促凋亡 BCL2 蛋白的转录因子，包括叉头转录因子家族 (FOXO) 和 yes 相关蛋白 (YAP)。AKT 还激活上调抗凋亡 BCL2 蛋白的转录因子，包括 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 和核因子 kappa B (NF-κB)[24]。

二、坏死

细胞坏死是未调节、突发的的过程，严格受多种信号通路影响，如线粒体通透性转变驱动的坏死、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡。线粒体受一系列蛋白酶刺激物调控，比如BCL2 蛋白家族，在极端氧化应激及钙内流下，触发亲环蛋白D的改变导致线粒体通透性转变 (MPT) 驱动，是肺细胞坏死关健前置条件，导致肺细胞肿胀、变性、破裂，最终引起细胞坏死。铁死亡是一种细胞死亡形式，由严重的脂质过氧化诱发，细胞铁超载，发生途径依赖性铁死亡。最近Cloona等动物研究表明铁反应元件结合蛋白 2 ( IRP2 )基因缺失或铁螯合剂的消耗，导致小鼠肺细胞铁超载减低，细胞坏死范围明显减少，暗示铁死亡在BCOS中扮演重要作用[24-25]。

三、自噬

自噬在生物界广泛存在，是机体一种保护反应，将蛋白质与细胞器靶向溶酶体降解一个过程，自噬与肺气肿和上皮细胞死亡的发病机制有关，而上皮细胞死亡与肺气肿是BCOS的最基本生理改变，许多研究发现， 慢阻肺患者的肺部发现自噬途径的激活明显增加，特别是在上皮细胞和巨噬细胞中，这些研究还确定了自噬相关蛋白 LC3B 与 Fas 结合促进外源性细胞凋亡。此外，抑制自噬的关键介质，包括 LC3B 和 Beclin-1，可以防止香烟烟雾介导的上皮细胞凋亡和空间扩大[26]。其他研究表明，自噬可以防止香烟烟雾介导的细胞衰老[27]，提示自噬在BCOS发病机制中起着重要作用。

能量代谢及其他

能量代谢由与之相关多种信号通路介导并调控，雷帕霉素 (mTOR)是哺乳动物能量代谢的标志，通过一系列调节下游信号通路来实现。腺苷酸(AMP)通过活化蛋白激酶(AMPK)来一方面抑制雷帕霉素(mTOR)分子靶位的激活，另一方面启动下游信号通路来实现细胞分子能量的启动与关闭。在低在低营养环境中，腺苷酸(AMP)会抑制雷帕霉素 (mTOR)信号通路的激活启动，并激活自噬蛋白 Beclin-1 和 UNC-51 样激酶 1 (ULK1)，不断形成双膜自噬体结构，启动吞噬过程与溶酶体降解细胞器。

展 望

炎症的形成与机体愈合在BCOS发病机制中发挥至关重要作用，但目前BCOS的具体机制目前仍不完善，迄今为止，关于BCOS的发病机制研究主要集中在动物研究与基础研究，尤其在小鼠模型横向研究；关于人的研究很少，尤其是关于人血IL-1β、IL-18、基质金属蛋白酶家族(MMPs)、凝血系统、泛素连接蛋白、脂肪酸结合蛋白、桥接蛋白等与BCOS的发生的报道较少，且有明显的差异性，目前有很多问题亟待解决，比如为什么并非所有慢阻肺患者都出现慢性支气管感染和/或支气管扩张等问题，比如验证一种独立于血管直径的诊断支气管扩张的新方法，才能确定慢阻肺中的支气管扩张作为重叠综合征诊断标准等，现在需要进一步加深对BCOS发病的大量随机无偏倚的研究报道，发现更多有效诊断治疗方法，挽救更多生命。