PI3K/Akt/mTOR信号通路在慢阻肺中的研究进展

冯惠 赵卉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD，简称慢阻肺)是一种慢性呼吸系统疾病，进行性、不完全可逆的肺功能下降和呼吸道症状的反复加重是它的重要特征。最常见的呼吸系统症状包括呼吸困难、咳嗽和/或咳痰[1]。慢阻肺目前是全球第三大死亡原因，给社会和家庭造成了严重负担[2-3]。世界人口不断增长的老龄化以及亚洲高吸烟率等因素，使慢阻肺在21世纪成为一个更大的问题。然而，目前慢阻肺的发病机制仍不完全清楚，现阶段尚无药物能完全治愈该疾病，主要治疗原则仍然是延缓肺功能下降、减少病情加重、缓解症状、提高患者生活质量[1,2,4]。因此，慢阻肺的发病机制及调控机制尚待深入研究。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphati-dylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/Akt/mTOR)信号通路作为细胞内重要的信号传导通路，通过在细胞自噬、气道重塑、细胞衰老等多种生物学过程中发挥关键作用，进而参与慢阻肺发病。本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路在慢阻肺中的相关作用机制研究作一综述，为慢阻肺的发病机制研究和治疗提供新思路和理论依据。

PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一个脂质激酶家族，它磷酸化真核细胞膜的一种成分，即磷脂酰肌醇。基于序列同源性和脂质底物偏好的差异，迄今已鉴定出三类PI3K(I、Ⅱ和Ⅲ)[5]。生长因子、细胞因子和激素作为上游信号与细胞膜上的受体酪氨酸激酶和G蛋白耦联受体结合，激活PI3K。在胞内膜上，I类PI3K磷酸化底物磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)，其转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，募集信号蛋白如Akt。所有激活的PI3K都参与多种细胞进程，如增殖、存活、代谢和免疫[6]。

蛋白激酶B(Akt)是蛋白激酶家族AGC(PKA/PKG/PKC)的成员。基于丝氨酸/苏氨酸残基的差异，Akt分为三种亚型(Akt1、Akt2和Akt3)。Akt的激活依赖两个磷酸化过程,磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1和2分别在苏氨酸308处和丝氨酸473处磷酸化Akt[6]。Akt的激活产生的一个重要下游途径是mTOR的活化。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR蛋白)是属于PI3K激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶,存在于两种不同的多蛋白复合物中，mTORC1和mTORC2[7-9]。mTORC1激活通过核糖体生物发生和基因翻译促进蛋白质合成；此外，mTORC1参与自噬-溶酶体和泛素-蛋白酶体途径，参与蛋白质和细胞器的周转[7]。在营养状态下，哺乳动物自噬启动激酶被mTORC1磷酸化，导致其被抑制，从而进一步阻断自噬。mTORC1调节细胞生长和代谢，mTORC2则主要通过磷酸化蛋白激酶家族的几个成员来控制增殖和存活。一旦被激活，mTORC2磷酸化AGC激酶家族、Akt、SGK和PKCα成员，它们参与调节细胞存活、代谢和细胞骨架重塑的各个方面[7,9]。

PI3K/Akt/mTOR信号通路通过多途径影响慢阻肺

PI3K/Akt/mTOR信号通路在细胞生长和代谢的调节中起着关键作用。有研究证明慢阻肺患者的肺匀浆和外周血单核细胞中PI3K/Akt/mTOR轴被激活，通过增加的磷酸化S6K1(mTOR的一种下游效应分子)得到证实，并被雷帕霉素有效抑制[10-11]。此外，全基因组基因表达谱分析也揭示了，与对照组相比，老年慢阻肺患者肺中mTOR信号相关通路激活的增加[12]。然而，激活的PI3K/Akt/mTOR信号通路如何影响慢阻肺的发病在很大程度上仍是未知的。因此，下文将PI3K/Akt/mTOR信号通路影响慢阻肺发病的途径进行总结。

一、PI3K/Akt/mTOR信号通路通过调节自噬影响慢阻肺

自噬是一个复杂的细胞自我调节过程，通过这一过程，细胞质物质，包括可溶性大分子和细胞器，在面临环境和/或发育变化时被输送到溶酶体进行降解[13]。近几年来，越来越多的研究表明自噬在慢阻肺的发病中起着至关重要的作用。一项临床研究发现，与健康人相比，慢阻肺患者外周血单个核细胞中自噬激活，且激活的程度与预测的FEV1%呈负相关[14]。慢阻肺中自噬激活是一个不可否认的事实，然而，自噬如何影响慢阻肺发病仍然有待进一步探索。

PI3K/Akt/mTOR信号通路的靶点在自噬中起着关键的调节作用。有研究通过将小鼠暴露于PM2.5颗粒物4周来建立体内慢阻肺模型，进而探讨PI3K/Akt/mTOR信号通路在慢阻肺自噬中的作用[15]，结果发现PI3K抑制剂可以抑制PI3K、p-Akt、p-mTOR的蛋白表达，增加了肺泡上皮细胞的凋亡，减少了自噬。这表明PI3K/Akt/mTOR信号通路调节自噬诱导了慢阻肺肺上皮细胞的凋亡[15]。值得注意的是，mTOR作为自噬的主要抑制信号，慢阻肺患者肺上皮细胞中mTOR通路和自噬都处于激活状态，这些现象提示mTOR可能不足以抑制自噬。然而，在慢阻肺中mTOR信号通路激活是自噬激活的反馈性应答还是导致慢阻肺发生发展的原因仍然存在疑问，需要研究者设计更为详尽具体的实验方案来研究和探索。

二、PI3K/Akt/mTOR信号通路通过促进气道重塑影响慢阻肺

慢阻肺患者的大气道、小气道、肺实质和肺血管可出现病理改变。气道的多种改变与慢阻肺密切相关，类似于动脉粥样硬化性患者的血管重塑。气道重塑的特征是组织、细胞和分子成分的有害变化，从而导致上皮、气道平滑肌、血管和细胞外基质成分的病理改变，包括气道壁增厚、上皮化生、杯状细胞肥大和平滑肌增生[16]。已经证明慢阻肺患者的气管壁增厚，主要是由于气道平滑肌细胞(airway smooth muscle cells，ASMCs)的增生和肥大以及细胞外基质成分的积聚。肺的细胞外基质由许多大分子组成，包括胶原、纤连蛋白、层黏连蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、弹性蛋白等，它们形成一个复杂的动态网络[17]。

从以前的研究中积累的证据表明，细胞外基质蛋白直接或间接参与多种信号通路，影响各种生物进程[18]。有研究评估了慢阻肺大鼠模型气道中细胞外基质蛋白成分对平滑肌细胞的影响。该研究阐明了可能与气道壁增厚有关的分子信号，即细胞外基质蛋白通过激活PI3K/Akt信号通路促进慢阻肺大鼠模型中ASMCs的增殖、迁移和粘附[19]。与支气管哮喘相比，慢阻肺的气道重塑机制研究较少。因此，期待未来能够有更多研究来发现慢阻肺患者气道中细胞外基质蛋白和信号通路之间的关系，探索慢阻肺气道重塑的机制和新的治疗途径。

三、PI3K/Akt/mTOR信号通路通过加速细胞衰老影响慢阻肺

肺功能随着年龄的增长而下降，大多数被诊断为慢阻肺的患者都是老年人，这表明慢阻肺和衰老之间存在内在联系。慢阻肺被认为是一种加速肺老化的疾病，并表现出衰老的所有特征[20-21]。细胞衰老现在被认为是慢阻肺的重要驱动机制，可能是通过损害细胞再增殖和衰老相关分泌表型异常分泌炎性细胞因子来参与发病[22-24]。

有研究结果表明，随着肺气肿、肺动脉高压和炎症的快速发展，mTOR激活足以诱导肺细胞衰老并模拟慢阻肺改变，支持mTOR激活、肺细胞衰老和慢阻肺改变之间的因果关系[11]。与此相一致，最近有研究发现，肺上皮中 mTOR信号通路的激活促进了线粒体生物发生，并诱导了肺上皮细胞的衰老，表明阻断mTOR信号通路可有效治疗慢阻肺[25]。此外，抗衰老分子SIRTs,是NAD+-依赖性蛋白脱乙酰酶，在哺乳动物中已发现7种，其中SIRT1和SIRT6可以作为PI3K/AKT/mTOR途径的负调节因子发挥作用。有研究比较了慢阻肺患者与健康体检患者支气管肺泡灌洗液中SIRT1的表达水平以及与肺功能的相关性，发现慢阻肺患者SIRT1表达水平明显下降，而且SIRT1的表达与肺功能参数呈正相关[26]。综上，PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活影响了肺上皮细胞的衰老进程，进而密切参与慢阻肺发病。

总结与展望

PI3K/Akt/mTOR信号通路，通过调节细胞自噬、促进气道重塑、加速细胞衰老等方面在慢阻肺发病机制中起着关键作用。目前，尚无有效的治疗方法来完全治愈慢阻肺，上述研究提示可以从PI3K/Akt/mTOR途径寻找治疗靶点，探索新的治疗途径，改善慢阻肺患者的预后。一项人体研究显示，雷帕霉素恢复了慢阻肺患者外周血中分离的单核细胞对皮质类固醇的敏感性，表示其可能用于该疾病[10]。然而，使用mTOR抑制剂或双PI3K/mTOR抑制剂存在一些与之相关的临床副作用，包括高血糖症、高脂血症、骨髓抑制、肺炎、口腔炎和肝毒性，这些严重毒性可能会限制这些药物的临床应用和批准。有必要分析导致PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂毒性的机制，这可能有助于制定最佳的预防和治疗策略[27]。因此，为了评估一种新疗法在新的领域慢阻肺中应用的最终效果，需要有更多的基础研究及临床试验来验证。目前，PI3K/Akt/mTOR信号通路与慢阻肺发病以及靶向该通路治疗慢阻肺仍然有很大的研究空间，相信经过许多临床研究者不断地共同努力，能够发现更多有意义的成果。