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右美托咪定对肺损伤保护机理的研究进展

2022-11-25牛静宜余骏马

临床肺科杂志 2022年8期
关键词:肺泡氧化应激通气

牛静宜 余骏马

在心胸外科手术中,单肺通气(one-lung ventilation, OLV)是常用的一种非生理性通气方式,能够为外科医生提供清晰的手术视野,有效地分隔双肺以防止炎症感染和肿瘤播散。在OLV过程中,由于通气侧肺承受较大潮气量容易发生呼吸机相关性肺损伤,非通气侧肺的反复复张与萎陷容易引起缺血/再灌注损伤以及炎症反应和氧化应激造成的肺损伤[1-2]。

右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂,具有镇静、镇痛、抗交感、抗炎、稳定血流动力学、减少麻醉药物用量及神经保护等作用[3],其在围术期麻醉管理中越来越得到重视及应用。近年来,大量的研究发现Dex可以通过多种途径对肺脏发挥保护作用。本文对Dex在肺损伤保护机理及临床研究中的最新进展进行综述,以期为临床工作提供参考。

右美托咪定对不同肺损伤的肺功能保护作用

一、急性肺损伤(ALI)

ALI的特点是急性、弥漫性和炎症性,临床上表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症。既往美欧共识会议指出ALI诊断标准为低氧血症(PaO2/FiO2<300mmHg),胸片显示双肺浸润,没有左房高压的临床表现。但在临床上其可靠性和有效性存在一些问题。后经改进和补充,柏林定义根据低氧血症的程度将ARDS分为轻中重三个级别,其中200 mmHg

1.脓毒症ALI:脓毒症患者往往继发多器官损伤,其中肺损伤较常见。佘汉等研究发现[6],Dex可显著改善脓毒症大鼠的血管内皮屏障功能,降低肺血管通透性,提高ALI大鼠存活率,具有肺保护作用。最近的一项研究中[7],有学者采用尾静脉注射脂多糖的方法制备小鼠脓毒症ALI模型,实验组采用腹腔注射50μg/kg的Dex进行预处理,可减轻肺病理损伤,降低线粒体ROS和mtDNA水平,降低氧化应激指数(OSI),增加HIF-1a和HO-1蛋白的核积累,最终分析出Dex通过调节HIF-1a/HO-1信号通路,维持线粒体融合/裂变的动态平衡,从而改善肺功能。

2.创伤ALI:胸部创伤的患者出现胸痛、胸闷、血痰、呼吸困难等症状往往合并严重的ALI。方清等[8]对大鼠胸部进行撞击建立双重打击致ALL模型,发现静脉输注Dex能抑制炎症反应、脂质过氧反应及细胞凋亡,从而减轻肺损伤,起到肺保护作用。

3.高氧性ALI:氧疗是治疗呼吸功能不全的主要手段,但长期吸入高浓度氧,会引发肺部炎症反应,造成高氧性ALI。一项研究通过比较不同剂量Dex对大鼠高氧ALI的影响[9],发现中、高剂量Dex组大鼠细胞炎性因子和细胞凋亡指数明显降低,氧合指数和呼吸指数均显著升高,证明Dex抑制高浓度氧吸入引起的炎症反应和肺组织凋亡,减轻肺损伤和改善肺功能。郭梅等[10]研究结果与此一致,且他们认为其机制可能与Dex通过α2-AR抑制NF-κB通路的激活有关。

二、体外循环(CPB)下肺损伤

CPB相关性肺损伤的的临床主要表现为换气及通气功能出现障碍,术后肺损伤是CPB下心脏手术最常见的并发症之一。最近,Kim等研究发现[11],术中输注Dex的CPB和亚低温停循环胸主动脉手术的患者术后TNF-α、IL-6、MDA均下降,表明其具有抗炎和抗氧化应激特征,产生肺保护作用。Cui等人的先前研究结果与此一致,且他们进一步发现Dex组患者术后胸部x线显示肺渗出降低,氧合指数升高,肺功能明显改善[12]。此外,近年来在基础试验中,通过研究Dex对CPB大鼠肺功能的影响,学者们发现Dex还可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路减轻肺组织的炎症[13]。

三、呼吸机相关肺损伤(VILI)

机械通气广泛用于全麻中。然而,不恰当实施机械通气可能会导致 VILI的发生。机械通气时机械外力不仅会直接损伤肺泡结构,还可促进肺泡及循环系统中炎性因子的释放,最终引发炎症的级联瀑布反应[14]。张本旺等[15]认为Dex对VILI大鼠炎症负性调控作用与激活胆碱能抗炎通路(CAP),进而下调肺组织中NLRP3炎症小体、ASC、caspase-1的mRNA及蛋白质的表达相关。另一项研究表明[16],Dex通过上调肺组织中NLRC3的表达水平减轻大鼠的VILI。

四、单肺通气(OLV)肺损伤

OLV影响患者肺内气体弥散功能,时常会发生低氧血症,可能引起严重的氧化应激反应和多种细胞炎性因子的分泌。中国学者王磊等临床研究证明[17],静脉输注Dex可降低胸腔镜肺叶切除术中OLV患者肺组织TGF-β1、Smad2、Smad3、IL-6 和 TNF-α,表明Dex可抑制肺组织TGF-β/Smad信号通路,降低炎症反应从而改善肺功能。此外,COPD患者在OLV手术中,由于肺内右向左分流,以及肺泡通气和肺灌注分布不均,常引起低氧血症的发生,Lee和其团队研究了Dex对接受肺癌手术的中度COPD的患者影响,发现与对照组相比,Dex组患者PaO2/FiO2比率术中和术后均显著升高且术中死腔通气显著减低,表明Dex有效的改善了COPD患者氧合功能[18]。由以上我们推测,Dex可减少OLV机体细胞因子的释放和加强氧合功能有利于患者自主呼吸的恢复,进而保护肺功能和减少患者术后肺部并发症。

五、缺血再灌注肺损伤(LIRI)

LIRI是缺血造成的可逆性肺损伤随着血流的再灌注进一步加重的过程。既往临床研究发现[19],Dex能够明显减少肺癌手术患者PMN计数,降低XOD与MPO的表达水平,推测Dex可能通过抑制炎症和氧化应激反应发挥LIRI保护作用。最近,Hong等[20]在研究大鼠LIRI模型时发现,应用Dex预处理,可上调KGF-2启动子中组蛋白H3K4me3修饰水平,显著抑制病理损伤和炎症反应,同时改善肺组织内皮屏障功能障碍。

右美托咪定对肺损伤的相关保护机理

一、抗炎和抗氧化应激作用

单肺通气时由于通气对肺泡的过度机械拉伸可能诱导toll样受体4(TLR4)的释放,从而激活B细胞的核因子轻链增强子(NF-κB),调节编码广泛炎症分子的基因,促使大量炎性细胞因子释放[21]。在基础试验中[22],与LPS诱导的ALI模型组比较,Dex预处理明显提高了因脓毒症而下调的血清蛋白Cav-1水平,降低了肺组织TLR-4和NF-κB蛋白水平,表明Dex预处理可通过上调Cav-1的表达,抑制TLR-4/NF-κB信号通路的激活,从而对LPS诱导的ALI具有保护作用。近年来,不断有系统性综述指出Dex可通过抑制IL-6、IL-8和TNF-α的释放来减弱免疫反应,有利于患者的康复和预后[23-24]。此外,有研究发现[2],Dex可降低机体中COX-2、PGD-2的浓度和MPO的活性,从而产生抗氧化应激的作用。

二、激活PI3K/Akt通路和抑制RIPK3/MLKL介导细胞程序性坏死

PI3K/Akt通路在多种脏器功能障碍中发挥了重要的作用,激活 PI3K/Akt信号通路在肺部炎症中调节细胞存活和氧化应激反应。肠缺血/再灌注是一种临床急症,除引起局部肠道损伤外,常伴有远处器官损伤,尤其是肺损伤。在对大鼠实施肠缺血/再灌注后,出现肺结构明显破坏、间质水肿、出血、大量中性粒细胞浸润。随着Dex的处理干预,肺损伤评分、MPO活性、MDA水平和炎性细胞因子均降低,同时caspase-3、SOD活性和Bcl-2表达增加。肺组织中 CB2受体上调,Akt表达增加,而Dex的保护作用可被CB2受体拮抗剂或PI3K抑制剂逆转。表明Dex治疗对大鼠肠道LIRI的保护作用可能是通过CB2受体上调以及激活PI3K/Akt通路实现的[25]。Jiang等[26]研究发现,在体Dex通过促进AFC显著降低LPS诱导的肺水肿,阻止α、β和γ-ENaC表达下调,减轻肺组织中的炎性细胞浸润,激活PI3K/Akt信号通路,增加的 p-Akt的表达,降低Nedd4-2的表达。可见,Dex通过PI3K/Akt/Nedd4-2途径通过ENaC缓解急性肺损伤中的肺水肿。此外,程序性坏死可导致肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等多种细胞死亡并释放炎症介质,造成肺泡结构损伤及肺水肿。RIPK1/RIPK3/MLKL是程序性坏死经典信号转导途径,RIPK1和RIPK3 参与细胞凋亡和炎性小体激活[27-28]。李梦倩等[29]研究发现应用Dex能明显减轻LIRI,且肺组织 RIPK3与MLKL含量均明显降低,他们认为Dex减轻大鼠离体LIRI是通过抑制RIPK3/MLKL肺细胞程序性坏死实现的。因此,我们推测Dex通过作用于α2受体激活PI3K/Akt通路和抑制RIPK3/MLKL介导细胞程序性坏死,从而抑制炎症反应和细胞凋亡,是其在肺损伤中发挥作用的重要机制。

三、增强缺氧性肺血管收缩(HPV)和改善氧合功能

HPV是肺泡氧分压下降后的自我调节反应,是维持动脉氧合的重要保护机制。以往有研究指出,HPV是预防低氧血症最重要的保护机制,在OLV时采取增强 HPV措施,可能会进一步减少非通气侧肺的血流从而改善氧合[30-31]。一方面,Dex通过激动血管平滑肌上α2受体,收缩肺动脉直接增加 HPV。但当Dex血药浓度的下降,收缩血管作用会减弱,且Dex可激活中枢α2-AR抑制交感神经释放儿茶酚胺,考虑到这些原因,可能会猜想Dex抑制HPV。然而,一项关于HPV的生理学和麻醉意义的研究表明,缺氧时HPV的作用受PH和CO2分压等因素影响,且虽然缺氧时肺循环中内源性血管扩张剂NO合成减少, 但肺血管平滑肌细胞对血管扩张药物反应也会减弱[32]。此外,Xia等试验研究进一步发现Dex增加血液中NO浓度,舒张通气侧肺动脉,增强缺氧性肺血管收缩效应,改善氧合[33]。由此我们推测DEX的抑制交感神经引起的血管舒张,主要在作用通气侧肺血管α受体上来增加血流,且同时不抑制缺氧的非通气侧肺的HPV,进而整体上加强机体氧合功能。另一方面,Dex通过减少麻醉药物的剂量间接作用于HPV。大多数麻醉药物都会抑制HPV,其中挥发性麻醉药对HPV的影响最为显著,往往会增加肺内分流[34-35]。近年来多项国内外研究均证实[33,35-36],在胸科手术OLV期间Dex的应用减少了吸入麻醉药的用量,进而减弱其对HPV的抑制作用,改善了氧合。

总 结

综上所述,大量的研究都已证实Dex能够通过一系列机制对不同肺损伤起到保护作用,包括抑制炎症反应、减少氧化应激反应、激活PI3K/Akt信号通路、抑制细胞程序性坏死、增强HPV、改善氧合功能等。目前临床上对于肺损伤的保护性药物的研究是较缺乏的,DEX对肺损伤的保护作用在临床实践中有效改善了患者术中术后肺功能,进一步提高了Dex的临床应用价值。与此同时,多年来很多研究证实小潮气量、低FiO2、合适的 PEEP、定时肺复张等肺保护性通气策略在OLV中能够减轻机械通气引起的肺部炎症与氧化应激反应、减轻肺损伤、降低术后肺部并发症。因此,今后的研究可将Dex与肺保护通气策略联合用于心胸外科手术,使两者发挥协同作用,从而增强肺保护作用。

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