多模态影像学在MELAS综合征中的应用研究进展

纪怡璠 许静 吕佩源

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一种由线粒体DNA(mtDNA)或核DNA突变导致的、以脑和横纹肌受累为主的多系统代谢病[1]。患者症状无特异性，可有卒中样发作、癫痫、头痛、认知与精神障碍等多种表现，易误诊、漏诊。目前，有关MELAS的发病机制主要涉及两大假说[2]：(1)线粒体血管病：脑血管内皮和平滑肌细胞线粒体异常增生、NO合成及生物活性下降导致小血管结构及舒缩功能障碍，使脑灌注减低；(2)线粒体细胞病：mtDNA突变，80%为A3243G点突变，使线粒体呼吸链酶表达异常，导致ATP合成障碍、无氧代谢增强，引发一系列细胞损害。确诊需借助肌肉活检、基因检查，但上述手段在多数医院尚未普及，影响早期诊断。临床上，传统影像学检查，特别是头颅MRI的应用为MELAS病灶的识别提供关键信息。近年来，基于多模态成像的脑代谢、脑灌注评估等使MELAS病理生理研究不断深入。现就MELAS综合征的多模态影像学表现研究进展进行综述，希望为临床诊疗提供参考。

1 CT

头颅CT对MELAS的诊断价值低，尤其对于早期病变显示欠佳。发作期可见皮质和临近皮质下低密度影，边界模糊，无占位效应，常遗留局部脑萎缩、脑室扩大及皮质下白质异常信号[1]。30%～70%的患者合并双侧基底节区、丘脑非特异性钙化[3-4]。

2 MRI

头颅MRI具有组织分辨率高、多方位、多序列成像的优势，包括结构成像和功能成像，可以提供丰富的诊断信息。

2.1 结构成像MELAS好发于后部脑区(枕叶、顶叶或颞叶)，少数累及额叶、岛叶、基底节区、丘脑、小脑半球，偶见于胼胝体、脑干，以皮质受累为主，呈“此消彼长、游走多变”的特点[3，5-6]。平扫结果显示皮质及临近白质条状或脑回样长T1、长T2信号影，FLAIR序列上呈高信号，受累皮层可稍肿胀，增强扫描有时可见局部线样或脑回样强化[4，7]。总体而言，MELAS病灶不限于脑动脉支配区，患者MRA成像显示大血管无异常，急性期病变区血管可有增多[4，8]，这有别于脑梗死。

2.2 功能成像

2.2.1分子代谢评估：弥散加权成像(DWI)通过检测活体组织内水分子的布朗运动，结合相应ADC图对细胞毒性/血管源性水肿加以鉴别。目前，关于MELAS病灶ADC值升高、降低及高低并存的现象均有报道[7-10]。时雅辉等[7]结合病程对46例MELAS患者的MRI特点进行分析，指出病灶高ADC值或高低并存的情况见于急性或亚急性期，慢性期ADC值均降低。Stoquart-Elsankari等[10]的随访研究发现，MELAS发作期病灶中高ADC值部分会随病程进展消退，但ADC值低者将长期存在。推测MELAS病灶水肿的类型与线粒体病变程度、检查时期有关，发作期轻者表现为血管性水肿，尚有恢复可能，但若线粒体功能进行性恶化或病程之初线粒体已衰竭者，DWI即显示为不可逆的细胞水肿。而脑梗死急性期因细胞毒性水肿，其病变区在DWI上呈全面弥散受限，结合脑血管闭塞或明显狭窄的证据，可与MELAS相鉴别。

磁共振波谱(MRS)是目前唯一能无创性观察活体组织代谢及生化改变的技术，在分子水平反映组织代谢。Mitani等[11]报道了1例表现为短暂性脑缺血样发作的MELAS患儿，T2W及DWI扫描未见异常信号，但MRS检查显示责任区高大乳酸(Lac)峰，切合了该病存在线粒体氧化磷酸化障碍、无氧酵解增加的本质。Weiduschat等对135例mt.A3243G突变携带者进行MRS检查的随访分析发现，患者脑乳酸水平与疾病负荷呈正相关：MELAS发作者>MELAS转化者>无症状携带者>健康对照[12]。杨喜彪等[13]研究显示，初次MRI检查无明显异常信号而MRS检查发现Lac峰的MELAS患者，复查时相应区域均出现常规MRI可见的病灶。随着病情好转，患者病变区乳酸峰降低甚至消失[11，14]。MRS检查可从组织代谢角度反映病灶特点，对MELAS发病有潜在预测价值，是临床上病程演变、疗效评估的重要标志物[14-15]。

2.2.2血流评估：动脉自旋标记(ASL)不依赖于血-脑屏障(BBB)，通过射频脉冲标记动脉血的水分子，较基于体外对比剂的血管成像技术能更准确地反映脑灌注情况。有研究指出，MELAS病变区在ASL上呈高灌注，病情越重越显著，随着病灶消退或转为慢性，局部脑血流量逐渐恢复或者降低[7-8，15]。Ikawa等[16]进一步研究发现，MELAS病变区在临床前期即已呈局部高灌注。ASL从本质上将MELAS与脑梗死区分开来，局部高灌注可能对MELAS发作有预警意义[17]。

血氧水平依赖的功能磁共振成像(BOLD-fMRI)通过检测受试者屏气时CO2分压升高引起的血管扩张反应评价脑血管反应性(CVR)。Rodan等[18]首次对MELAS患者进行BOLD-fMRI检查，发现疾病程度、mt.A3243G突变率与发作间期CVR呈负相关(额叶：r=-0.82；枕叶：r=-0.91)，与急性期脑灌注呈正相关(仅限于额叶：r=0.85)；但和健康对照者相比，患者发作期枕叶脑血流量升高更显著(枕叶：P=0.001；额叶：P=0.003)，可能与后部皮层神经元密度较高、易受应激影响而致易感性升高有关。经精氨酸治疗后，患者病情好转，基线脑血流量回落伴枕叶CVR降低，额叶CVR有所改善，后者与健康对照者类似[19]。综上所述，MELAS患者存在脑动脉CVR受损，急性期病变区无氧酵解产物堆积、刺激局部血管被动扩张，脑血流量即见升高，即线粒体血管病、细胞病共同促进MELAS 的发生发展。

3 放射性核素检查

3.1 正电子发射断层成像(PET)PET是将人体代谢所必需的物质(如葡萄糖、蛋白质等)标记上超短半衰期的放射性核素(如18F等)制成示踪剂，注入人体后进行扫描显像，从分子水平反映机体的生理、生化改变。MELAS患者耗氧量明显下降但病灶局部脑血流量未降低[20]，这种血氧分离现象符合有氧代谢障碍的本质。而18FDG-PET检查所示患者病变区葡萄糖代谢水平可升高[21]或降低[22]，推测病变区能量缺口大，虽经受线粒体的有氧代谢障碍，但脑细胞仍可不同程度地利用葡萄糖以无氧酵解、磷酸戊糖等方式代谢供能。

3.2 单光子发射计算机断层成像(SPECT)SPECT采用可通过BBB并被脑细胞摄取的脂溶性小分子为示踪剂，通过测定其在脑组织的清除率进行脑血流量的绝对定量分析。多数SPECT研究支持MELAS发作期病灶呈高灌注，随病情好转或转为慢性脑血流量下降，与ASL检测所得结果一致[5]。仅久留米大学儿科团队指出卒中样发作病灶超急性期呈低灌注[23]，但Yeh等[24]研究显示，MELAS超急性期病变区示踪剂定量减少，而病灶周围聚集明显，同步经颅多普勒超声成像显示供血动脉血流加快，可能与SPECT示踪剂的聚集不仅与局部脑血流量有关，还受细胞摄取能力、BBB稳定性等因素的影响。

4 其他新技术

PET成像显示MELAS患者脑组织氧代谢减低，但鉴于放射性核素检查存在成本高、辐射大等不足，临床应用受限，基于BOLD成像的梯度回波采样自旋回波(GESSE)序列使脑组织氧代谢定量分析〔即摄氧率(OEF)〕成为可能。脑灰白质OEF差别小，健康者变异性低，可从分子水平直观反映线粒体氧化供能限度。研究结果显示，MELAS患者全脑区OEF普遍降低，卒中样发作病灶处OEF进一步下降伴局部脑血流量升高，病变全程OEF与脑血流量大致呈反比[25-26]。提示线粒体功能恶化、能量衰竭是MELAS急性发作的根本原因，无氧酵解代偿供能、葡萄糖需求增加及局部乳酸刺激使脑血流量适应性升高。

综上，非缺血性细胞-血管病参与MELAS的发生。在线粒体异常造成小血管CVR受损、毛细血管通透性升高、神经元易敏的基础上，刺激因素易造成神经元兴奋性毒性、线粒体功能恶化及无氧代谢加强，局部代偿性高灌注不能满足病灶区ATP合成的需要，这种能量供需失衡导致卒中样发作、癫痫等急性发作。具体可能涉及以下环节[25-26]：(1)线粒体氧化磷酸化缺陷导致离子(如Ca2+)稳态失衡及细胞膜能量“泵”位异常；(2)BBB结构受损打破胞外离子出入的 “屏障”，组织间液离子稳态失衡导致临近神经元去极化，相应脑区反复异常放电，诱发卒中样发作；(3)血管内皮细胞代谢障碍使细胞外离子失衡，导致血管性水肿发生；(4)线粒体异常使活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生过量，破坏核酸、蛋白质、脂质等分子及线粒体结构，进一步阻碍ATP合成，无氧酵解产物促进ROS蓄积，发生恶性循环。

总之，多模态影像学通过展示病变区的一般性质、血流动力学及分子代谢改变，为MELAS识别及病理生理解读提供了重要线索。MELAS目前尚无有效的针对病因的疗法，但参考线粒体细胞病、血管病的发生学说，药物治疗(如瓜氨酸、L-精氨酸、维生素B1、维生素B2、醌类、维生素E等)可能使患者获益。探讨MELAS的多模态影像学特征将对病灶识别、指导多靶点药物治疗、病程演变及预后评估具有重大意义。