局部晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因状态对同步放化疗疗效和预后的影响

郑瑞锋，罗俊波，文海英，杨 阳

(武警河南省总队医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

目前，肺癌发病率和死亡率居全球恶性肿瘤的首位[1]，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占新发病人数的80%[2]，其中约1/3是临床分期局部晚期的患者，同步放化疗被推荐为不能手术切除局部晚期NSCLC的一线治疗模式[3-4]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是在NSCLC的侵袭、转移和预后中起着非常重要的驱动基因，中国NSCLC人群中约40%患者存在EGFR基因突变[5]。研究[6-7]显示，EGFR基因状态是影响NSCLC患者疗效和预后重要因子，但有关EGFR基因突变状态和同步放化疗疗效之间的关系及作为预后标志物的价值目前尚不明确。本研究对216例不能手术切除的一线行同步放化疗的局部晚期NSCLC患者的EGFR基因状态及临床病理资料进行回顾分析，旨在探索EGFR基因状态和局部晚期NSCLC一线同步放化疗疗效之间的关系，为治疗决策提供更多的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析武警河南省总队医院2012年1月至2021年3月收治的经病理学和影像学确诊为不能手术切除的局部晚期NSCLC且间变性淋巴瘤激酶(ALK)、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)等驱动基因阴性一线行同步放化疗的228例患者的临床病理资料。纳入标准：1)经组织病理学确诊NSCLC；2)根据2017年美国癌症联合会第8版肺癌分期标准TNM分期为Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期；3)一线选择同期步放化疗且没有行分子靶向药物治疗；4)化疗方案为以铂类为基础的双药联合且同步放化疗后巩固化疗周期数>2个周期，放疗采用三维适形或调强放疗；5)体力状况评分0～1分；6)治疗前后均采用影像学检查评价疗效。排除标准：1)5 a内出现其他原发恶性肿瘤；2)严重肝肾肺功能不全、伴有严重心脑血管疾病；3)病例资料不全或失访；4)放化疗期间及前后和随访期间行靶向药物治疗。符合标准的患者共228例，排除失访的12例，共纳入研究216例。其中男115例、女101例；年龄38～84岁，中位年龄62岁，其中≥60岁162例、<60岁54例；鳞癌121例、腺癌95例；有吸烟史86例、无吸烟史130例；Ⅲa期68例、Ⅲb期102例、Ⅲc期46例。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方案 216例均接受含铂类的两联方案。培美曲塞联合顺铂方案化疗68例：培美曲塞(南京先声药业有限公司，批号：14-181201)500 mg/m2，静脉滴注，d1；顺铂(齐鲁制药有限公司，批号：8K030A89)75 mg/m2，静脉滴注，d1。紫杉醇联合顺铂方案化疗62例：紫杉醇(北京双鹭药业股份有限公司，批号：20181003)175 mg/m2，静脉滴注，d1；顺铂(齐鲁制药有限公司，批号：8K030A89)75 mg/m2,静脉滴注，d1。长春瑞滨联合顺铂方案化疗43例：长春瑞滨(江苏豪森药业股份有限公司，批号：181001)25 mg/m2，静脉注射，d1,8；顺铂(齐鲁制药有限公司，批号：8K030A89)75 mg/m2,静脉滴注，d1。依托泊苷联合顺铂方案化疗22例：依托泊苷(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：180831B)50 mg/m2,静脉滴注，d1～5,29～33；顺铂(齐鲁制药有限公司，批号：8K030A89)50 mg/m2,静脉滴注，d1，8，29，36。吉西他滨联合顺铂方案化疗21例：吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，批号：181104)1 000 mg/m2,静脉滴注，d1、d8；顺铂(齐鲁制药有限公司，批号：8K030A89)75 mg/m2,静脉滴注，d1。同步放化疗后巩固化疗周期数：2个周期65例(30.1%)、3个周期56例(25.9%)、4个周期62例28.7%)、5个周期18例(8.3%)、6个周期15例(6.9%)。

1.2.2 放疗方案 采用三维适形或调强放疗技术，肿瘤剂量60～65 Gy，分割方式2.0 Gy/次、5次/周，采用直线加速器6 MV-X线累及野照射，计算机断层扫描模拟定位并结合治疗前相关影像学检查确定靶区。

1.3 基因检测驱动基因状态检测采用实时荧光定量核酸扩增检测或二代基因测序技术，检测每例样本中EGFR第18～21外显子的基因状态。

1.4 疗效评价按照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版，近期疗效分为完全缓解(complete response CR)、部分缓解(partial response PR)、疾病稳定(stable disease SD)、疾病进展(progressive disease PD)，以CR+PR计算客观缓解率(objective response rate,ORR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(disease control rate,DCR)。放化疗结束后1个月复查计算机断层扫描观察近期疗效。疾病无进展生存期(progression free surivival,PFS)为从治疗第1天开始至疾病进展或无病进展死亡的时间，治疗结束后3 a内，每3个月复查1次，3 a后每6个月复查1次。

1.5 随访随访采用门诊、电话、微信等方式进行，随访截止日期2021年8月10日。228例患者中，12例失访者未入组，包括失联9例、非因本病相关死亡3例。随访内容主要是了解患者的疾病有无进展、复发及生存情况等；随访时间为5～90个月，中位随访时间42个月。

1.6 统计学处理采用SPSS 20.0进行统计学分析，EGRF基因状态与临床病理资料及疗效之间关系比较用χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier法和log rank检验，PFS影响因素多因素分析用COX风险回归模型分析法，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 EGFR基因状态与临床病理资料、疗效之间的关系216例局部晚期NSCLC患者中EGFR基因突变型占44.9%(97/216)、EGFR基因野生型占55.1%(119/216)。女性、腺癌和无吸烟史患者EGFR基因突变发生率高于有男性、鳞癌和吸烟史的患者，差异均有统计学意义(χ2=5.981，P=0.016；χ2=5.780，P=0.036；χ2=4.623，P=0.041)。216例患者ORR、DCR和中位PFS分别为77.8%(168/216)、82.4%(178/216)和11.7个月。EGFR突变型ORR、DCR、中位PFS分别为84.5%(82/97)、89.7%(87/97)、13.8个月，高于EGFR野生型的72.3%(86/119)、76.5%(91/119)、8.6个月，差异均有统计学意义(χ2=5.328，P=0.027；χ2=5.167，P=0.032；χ2=6.590，P=0.013)。见表1、图1。

2.2 EGFR基因状态影响PFS的多因素分析结果COX风险回归模型分析结果显示，EGFR基因状态是影响局部晚期NSCLC患者一线同步放化疗PFS的独立预后因素(HR=1.413，95%CI：1.075～1.185，P=0.015)。

3 讨论

EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡关系密切，在肿瘤的形成及介导瘤细胞的生物学行为方面发挥作用[7]。EGFR在包括肺癌等许多实体肿瘤中存在高表达或异常表达。肺癌组织中存在EGFR过度表达，白种人肺腺癌EGFR基因突变率为17%[8]，亚裔人肺腺癌EGFR基因突变率为51.4%[9]，具有亚裔、女性不吸烟和腺癌等特征的肺癌患者EGFR基因突变率较高。本组研究NSCLC患者中EGFR基因突变型占44.9%，腺癌EGFR基因突变率为77.9%，鳞癌EGFR基因突变率为19.1%，突变阳性率略高于文献[9]报道，女性、腺癌和无吸烟史患者EGFR基因突变发生率高于有男性、鳞癌和吸烟史的患者，且EGFR基因突变发生率与年龄、TNM分期无关，研究结果和国内外文献[8-11]报道基本一致。

EGFR基因作为肿瘤分子生物学标志物，其在NSCLC患者分子靶向治疗和预后预测中的意义已形成广泛共识。EGFR基因状态也可作为NSCLC患者化疗及术后辅助治疗疗效和预后的预测因子。李俊等[12]回顾性分析103例晚期肺腺癌患者一线接受培美曲塞联合铂类化疗，结果显示EGFR基因突变的患者肿瘤DCR和PFS均高于EGFR基因野生型的患者(DCR：86.1%、64.2%；PFS：8、5个月)。杨全福等[13]报道吉非替尼联合顺铂治疗晚期NSCLC，发现近期有效率EGFR基因突变的患者显高于EGFR基因野生型的患者(P<0.05)。廖玉婷等[14]对155例Ⅲb～Ⅳ期肺腺癌患者一线化疗疗效进行分析也发现，EGFR基因突变的患者PFS明显高于野生型患者(7.1、5个月)。陈瑞琳等[15]对Ⅰb～Ⅲa期NSCLC患者术后行辅助化疗联合靶向治疗预后因素进行分析，同样发现EGFR基因突变患者近远期疗效优于EGFR基因野生型。

同步放化疗作为局部晚期NSCLC治疗的主要手段之一，临床研究多集中在放疗剂量学和肿瘤靶区及化疗方案对疗效及预后的影响等领域[16-17]。有关EGFR基因状态对NSCLC患者放疗疗效影响的文献报道较少。Das等[18]对体外NSCLC细胞进行放射学实验研究发现，和EGFR基因野生型细胞相比，EGFR基因突变型的细胞受照射的存活率明显下降，伴随细胞凋亡核内DNA碎片明显增多，这说明EGFR基因突变型的细胞对放射线更敏感。华丽等[19]对121例肺癌脑转移行全脑放疗的病例进行分析，发现EGFR基因突变型的脑转移瘤患者对放疗的反应率明显高于EGFR基因野生型(88%、44%，P<0.001)和PFS(14、8个月,P<0.001)。

本研究216例局部晚期NSCLC一线行同步放化疗ORR、DCR、PFS分别为77.8%、82.4%和11.7个月，结果与其他文献[20-21]报道相近；其中EGFR基因突变型患者ORR、DCR明显高于野生型患者，提示EGFR基因状态是影响局部晚期NSCLC一线同期放化疗的近期疗效和肿瘤局部控制率的重要因素。对本研究216例局部晚期NSCLC患者行同步放化疗远期疗效观察发现， EGFR基因突变型患者中位PFS明显高于EGFR基因野生型。整体结果表明，NSCLC患者EGFR基因突变是影响局部晚期NSCLC患者一线同步放化疗疗效和预后呈正相关的影响因素，这与国内外学者研究结果一致[12-15]。COX风险回归模型分析结果显示，EGFR基因状态是影响局部晚期NSCLC患者一线同步放化疗疗效和预后的独立预后因素。

综上所述，局部晚期NSCLC患者EGFR基因突变与患者性别、病理学类型、有无吸烟史关系密切，即EGFR基因突变发生率女性、腺癌和无吸烟史患者较高。EGFR基因状态对局部晚期NSCLC患者一线同步放化疗近期疗效和远期疗效影响明显，是影响局部晚期NSCLC一线同步放化疗疗效呈正相关的独立预后因素。但因本研究为回顾性研究，受样本量有限、抽样误差、随访中出现失访等因素的影响，具体结果尚有待于进一步临床观察研究。