《2022年欧洲肝病学会临床实践指南： 预防和管理肝硬化患者出血和血栓形成》摘译

尹宇航， 许文涛， 何福亮， 祁兴顺,3

1 中国医科大学 研究生院， 沈阳 110122； 2 北部战区总医院 消化内科， 沈阳 110840； 3 沈阳药科大学 研究生院，沈阳 110016； 4 首都医科大学机构附属北京友谊医院 肝病中心， 北京 100050

肝硬化患者出血和血栓形成的预防及管理是临床难题。本部实践指南[1]针对肝脏疾病止血状态的当前观点、接受有创操作的患者纠正血小板减少症和凝血系统异常的需求、伴有止血异常的住院患者预防血栓的需求等争议性问题提供了实践指导。虽然一些干预措施已广泛用于临床实践，但专家组制定推荐意见时认为它们并无价值。另外，本部实践指南的多项声明并未被设计良好的临床研究得出的明确证据所支持。然而，考虑到潜在的危害性、花费以及生化方面，写作小组和德尔菲专家组一致同意制定了这些推荐意见。其中，证据质量根据牛津循证医学中心(OCEBM，改编自《2011版牛津循证医学证据等级》)进行分级。证据等级(LoE)划分如下：(1)基于随机对照试验的系统评价(有同质性)；(2)随机对照试验或效果显著的观察性研究，基于低质量研究(非随机、回顾性)的系统评价；(3)非随机的比较性队列研究/随访研究/随机试验的对照组(系统评价一般优于单个研究)；(4)病例系列、病例对照研究或历史对照研究(系统评价一般优于单个研究)；(5)专家意见(基于机制的推理)。此外，根据OCEBM，将这些指南的推荐意见强度划分为两类：强或弱。在此，将本部临床实践指南的推荐意见和指导性声明摘译如下。

1 对于肝硬化伴有实验室检测指标[国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血小板计数、纤维蛋白原]异常的患者，通过使用血液制品或凝血因子复合物纠正这些指标是否可用于预防自发性出血？

推荐意见：

(1)对于肝硬化伴有实验室检测指标(如INR、APTT、血小板计数、纤维蛋白原)异常的患者，不推荐使用血液制品或凝血因子复合物来纠正这些指标以预防自发性出血(LoE 3级，强推荐)。

未来展望：推荐进行大型观察性研究明确肝硬化患者自发性出血事件的确切发生率及其对肝硬化患者临床病程和生存的影响。

2 常规止血检测(INR、APTT、血小板计数、纤维蛋白原)或黏弹性试验是否可以预测接受有创操作的肝硬化患者出血风险低或高？

声明：

(1)INR和APTT不能预测肝硬化患者有创操作后的出血风险(LoE 3级)。

(2)尽管一些亚组数据表明血小板减少症可能与操作相关的出血风险有关，且初步的证据表明黏弹性试验也许有助于解决这个问题，但研究并未一致表明血小板减少症、低纤维蛋白血症或黏弹性试验结果与操作后的出血风险之间存在关联(LoE 4级)。

推荐意见：

(1)对于肝硬化患者，尽管常规止血试验或黏弹性试验可用于评估疾病的严重程度或止血状态，并为操作后出血的管理提供基础性指导，但它们不适用于预测操作相关的出血风险(LoE 3级，强推荐)。

未来展望：基于黏弹性试验结果提供的初步证据，应在样本量充足的前瞻性研究中纳入接受高危操作的不同类型的肝硬化患者(代偿性、失代偿性、急性或慢性肝衰竭)，以进一步探索其预测操作后出血的潜力。

3 对于接受临床显著出血风险低的有创操作的肝硬化患者，止血的实验室评估是否可用于预测操作相关的出血？

推荐意见：

(1)对于接受出血风险低的有创操作的肝硬化患者，止血的实验室评估不适用于预测操作后的出血风险(LoE 4级，强推荐)。

4 对于接受临床显著出血风险高的有创操作的肝硬化患者，止血的实验室评估是否可用于预测操作相关的出血？

声明：

(1)测量血小板也许可用于鉴定患者操作相关的出血风险增加的证据弱。尚无关于纤维蛋白原预测操作相关的出血风险的可靠数据(LoE 4级)。

(2)支持黏弹性试验作为预测伴或不伴器官衰竭的肝硬化急性失代偿期患者操作相关出血的证据弱，故无法判定黏弹性试验是否可用于预测操作相关的出血风险(LoE 4级)。

推荐意见：

(1)对于接受出血风险高的有创操作的肝硬化患者，尽管止血的实验室评估可能有助于提供患者的基线特征，并在发生出血事件时协助医生诊治，但一般不用于预测操作后的出血(LoE 4/5级，弱推荐)。

5 对于接受有创操作的肝硬化患者，通过输注新鲜冰冻血浆(FFP)纠正INR延长是否会降低操作相关的临床显著出血事件发生率？

推荐意见：

(1)对于接受有创操作的肝硬化患者，不推荐使用FFP纠正INR延长来降低操作相关的临床显著出血事件发生率(LoE 2级，强推荐)。

6 对于接受有创操作的肝硬化患者，使用凝血酶原复合物(PCC)是否会降低操作相关的临床显著出血事件发生率？

推荐意见：

(1)对于接受有创操作的肝硬化患者，不推荐使用PCC来降低操作相关的临床显著出血事件发生率(LoE 3级，弱推荐)。

未来展望：最好进行随机安慰剂对照试验评估PCC的安全性和有效性及其为降低操作相关的临床显著出血事件的最佳剂量。

7 对于接受有创操作的肝硬化患者，通过输注浓缩血小板或血小板生成素受体(TPO-R)激动剂纠正血小板减少症是否会降低操作相关的临床显著出血事件发生率？

声明：

(1)对于接受有创操作的肝硬化患者，尚无研究专门评估输注浓缩血小板或TPO-R激动剂是否会降低操作相关的临床显著出血事件发生率(LoE 1级)。

推荐意见：

(1)对于接受有创操作的肝硬化患者，当血小板计数>50×109/L或者出血可采用局部止血治疗时，不推荐输注浓缩血小板或使用TPO-R激动剂(LoE 3/4级，强推荐)。

(2)对于接受高危操作的患者，若无法进行局部止血，且血小板计数为20×109～50×109/L，不应常规输注浓缩血小板或TPO-R激动剂，但可根据具体情况考虑是否应用(LoE 3/4级，强推荐)。

(3)对于接受高危操作的患者，若无法进行局部止血，且血小板极低(<20×109/L)，则应根据具体情况考虑输注浓缩血小板或TPO-R激动剂(LoE 3/4级，强推荐)。

未来展望：推荐进行大型观察性合作研究，收集接受有创操作的肝硬化患者在真实世界中的出血发生率、与这些事件相关的并发症及治疗方法的相关数据。应进行随机安慰剂对照试验，纳入的患者应以接受高危有创操作且血小板极低的肝硬化患者为主，并以临床显著出血为主要研究终点，评估输注血小板在这些极端情况下的作用。也可进行类似的试验评估TPO-R激动剂的作用。

8 对于接受有创操作的肝硬化患者，通过使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀纠正获得性纤维蛋白原缺乏症是否会降低操作相关的临床显著出血事件发生率？

推荐意见：

(1)对于接受有创操作的肝硬化患者，不鼓励常规纠正纤维蛋白原缺乏症以降低操作相关的临床显著出血事件发生率(LoE 4级，强推荐)。

未来展望：有必要进行大型前瞻性研究定性或定量评估纤维蛋白原缺乏症在接受有创操作的肝硬化患者中的作用。

9 对于接受有创操作的肝硬化患者，纠正贫血是否会降低临床显著出血事件发生率？

推荐意见：

(1)对于肝硬化患者，尤其是那些可能接受有创操作的患者，应通过积极治疗铁、叶酸、维生素B6和维生素B12缺乏症来调整血红蛋白水平(LoE 5级，弱推荐)。

(2)不推荐预防性输注红细胞以降低有创操作相关的出血风险(LoE 5级，弱推荐)。

未来展望：推荐进行大型观察性研究评估贫血(单独或合并血小板减少症)是否与肝硬化患者的出血事件有关。

10 对于接受有创操作的肝硬化患者，使用抗纤维蛋白溶解药物(如氨甲环酸)是否会降低临床显著出血事件发生率？

推荐意见：

(1)对于接受有创操作的肝硬化患者，不鼓励常规使用氨甲环酸以降低操作相关的临床显著出血事件发生率(LoE 4级，弱推荐)。

未来展望：需进行前瞻性研究评估高纤溶状态对肝硬化患者有创操作后出血的作用。需进行大型临床研究评估抗纤维蛋白溶解药物对接受有创操作的肝硬化患者，尤其是那些已确定(或怀疑)高纤溶状态患者的价值。

11 对于接受预防性套扎术治疗的肝硬化伴有实验室检测指标[凝血酶原时间(PT)、APTT、血小板计数、纤维蛋白原]异常的患者，通过使用血液制品或凝血因子复合物纠正这些异常指标是否可用于预防出血？

推荐意见：

(1)对于接受预防性套扎术治疗的肝硬化病情稳定且实验室检测指标(PT、APTT、血小板计数、纤维蛋白原)异常的患者，不推荐使用血液制品或凝血因子复合物以避免套扎术后出血(LoE 5级，强推荐)。

12 肝硬化患者进行有创操作前是否应停用抗血小板药物和/或抗凝剂以降低操作相关的临床显著出血事件发生率？

推荐意见：

(1)肝硬化患者进行有创操作前抗血小板药物和/或抗凝剂的管理应与非肝硬化患者遵循相同的指南(LoE 4级，强推荐)。

13 对于肝硬化患者，是否应采用特定的方式(如经验丰富的操作人员、影像引导)进行有创操作以减少操作相关的出血？

推荐意见：

(1)对于肝硬化患者，推荐在影像引导下行肝活检、中心静脉置管术和经颈静脉穿刺术(LoE 3级，强推荐)。

未来展望：应通过前瞻性随机试验评估任何新的旨在降低操作相关的出血风险的特定方式。

14 接受有创操作的肝硬化患者监测出血并发症是否应与非肝硬化患者不同？

推荐意见：

(1)接受有创操作的肝硬化患者监测出血并发症方式应与非肝硬化患者相同(LoE 3级，强推荐)。

未来展望：肝硬化患者有创操作后标准监测的任何变化(如缩短医院监测时间)都应被前瞻性评估。

15 对于肝硬化合并活动性静脉曲张出血的患者，除了使用血管活性药物治疗和内镜下治疗外，纠正止血异常是否可用于止血？

推荐意见：

(1)对于肝硬化合并活动性静脉曲张出血的患者，若通过使用降低门静脉压力的药物和内镜下治疗达到止血，则不需要纠正止血异常(LoE 3级，强推荐)。

(2)若无法控制出血，则应根据具体情况考虑是否纠正止血异常(LoE 3级，强推荐)。

(3)对于肝硬化合并活动性静脉曲张出血的患者，不应使用氨甲环酸(LoE 2级，强推荐)。

16 对于肝硬化伴有门静脉高压相关但与静脉曲张无关的活动性出血(如门静脉高压性胃病)的患者，通过输注FFP、纤维蛋白原浓缩物/冷沉淀、PCC或浓缩血小板以纠正PT延长、纤维蛋白原缺乏症或血小板减少症是否可用于止血？

声明：

(1)尚无研究评估肝硬化伴有门静脉高压相关但与静脉曲张无关的活动性出血(如门静脉高压性胃病)患者纠正止血的价值(LoE 5级)。

推荐意见：

(1)对于肝硬化伴有门静脉高压相关但与静脉曲张无关的活动性出血(如门静脉高压性胃病)患者，应采用降低门静脉高压的措施来控制出血(LoE 5级，弱推荐)。

(2)若降低门静脉高压的药物无法控制出血，则应根据具体情况考虑如何止血(LoE 5级，弱推荐)。

未来展望：推荐进行大型观察性合作研究，收集确诊为门静脉高压性胃病相关出血和/或其导致慢性贫血的患者经血管活性药物及内镜止血失败后的治疗(包括纠正止血异常)相关数据。

17 对于肝硬化伴有非门静脉高压相关的活动性出血的患者，通过输注FFP、纤维蛋白原浓缩物/冷沉淀、PCC或浓缩血小板纠正PT延长、纤维蛋白原缺乏症或血小板减少症是否可用于止血？

推荐意见：

(1)对于肝硬化伴有非门静脉高压相关的活动性出血患者，应首先通过局部措施和/或介入放射学操作以控制活动性出血(LoE 4级，强推荐)。

(2)若局部措施无法止血，处理促发因素(肾衰竭、感染或败血症和贫血)可能会减少出血，同时可以根据具体情况考虑是否纠正止血异常(LoE 5级，弱推荐)。

未来展望：最好进行随机安慰剂对照试验，探索局部措施无效的非门静脉高压相关出血患者纠正止血异常的最佳方案。根据临床情况，纤维蛋白原浓缩物及PCC等低容量血制品或浓缩血小板是此类研究的备选药物。

18 对于肝硬化伴有非门静脉高压相关的活动性出血患者，使用抗纤维蛋白溶解药物(如氨甲环酸)是否可用于止血？

推荐意见：

(1)对于肝硬化患者，不鼓励常规使用抗纤维蛋白溶解药物治疗非门静脉高压相关的活动性出血(LoE 5级，弱推荐)。

未来展望：最好进行随机安慰剂对照试验，评估抗纤维蛋白溶解药物对局部措施无效的非门静脉高压相关的活动性出血事件的安全性和有效性。

19.对于活动性出血的肝硬化患者，黏弹性试验指导的促止血治疗是否优于常规凝血试验？

声明：

(1)初步证据表明，对于肝硬化合并活动性上消化道出血的患者，使用黏弹性试验可减少血液制品的使用，但在控制出血和病死率方面没有显著差异(LoE 3级)。

推荐意见：

(1)考虑到减少输血的益处，可在条件允许时使用黏弹性试验(LoE 1级，强推荐)。

未来展望：应进行随机对照试验前瞻性评估黏弹性试验在肝硬化合并活动性出血患者中指导促止血治疗的能力。

20 肝硬化患者是否存在发生静脉血栓栓塞(VTE)/[深静脉血栓(DVT)/肺栓塞(PE)]的风险？

声明：

(1)基于临床观察和实验室结果，可以得出结论，肝硬化患者发生DVT/PE的风险至少与整体人群一样高(LoE 2级)。

未来展望：大型观察性研究的数据将为肝硬化患者VTE的预防性治疗提供依据。

21 临床预测评分可用于判定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)风险吗？

推荐意见：

(1)临床预测评分，如Padua预测评分(>3或≥4)或IMPROVE评分(≥4)可用于预测哪些肝硬化患者存在发生下肢DVT和/或PE的高风险(LoE 3级，强推荐)。

未来展望：推荐进行大型观察性合作研究收集数据以鉴定临床预测评分在评估肝硬化患者VTE风险中的真实能力。

22 黏弹性试验或其他实验室检查能用于判定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)风险吗？

推荐意见：

(1)不推荐使用黏弹性试验或其他实验室检查来鉴定哪些肝硬化患者存在VTE(DVT/PE)风险(LoE 5级，强推荐)。

未来展望：进行前瞻性研究探索单独应用实验室检查或联合临床评分预测住院期间VTE发生风险的价值。

23 预防性使用低分子肝素(LMWH)或直接口服抗凝药(DOAC)是否可用于降低肝硬化高危患者下肢DVT(DVT/PE)的发生率？

推荐意见：

(1)推荐存在DVT/PE风险的肝硬化患者能使用LMWH预防血栓形成，这是因为其安全性良好，但基于现有数据，其疗效尚不清楚(LoE 3级，弱推荐)。

(2)推荐存在DVT/PE风险的Child-Pugh A级和B级的患者能使用DOAC预防血栓形成，这是因为其在这些患者中的安全性良好，但疗效相关数据仍有限。不推荐Child-Pugh C级肝硬化患者使用DOAC(安全性：LoE 2级；有效性：LoE 4级；弱推荐)。

未来展望：推荐进行大型观察性合作研究，或者理想状态下进行随机对照试验，以明确存在VTE高风险的肝硬化住院患者应用LMWH或DOAC的安全性和有效性。

24 维生素K拮抗剂或LMWH能用于治疗肝硬化DVT/PE吗？

推荐意见：

(1)应慎用维生素K拮抗剂治疗肝硬化DVT/PE，这是因为他们基线的INR可能已经改变，且目标INR仍未知。对于Child-Pugh A级患者，LMWH和维生素K拮抗剂是合理的选择。获得更多数据之前，推荐使用LMWH治疗Child-Pugh B级和C级肝硬化患者DVT/PE，而普通肝素是肾衰竭患者的治疗方法(LoE 4级，弱推荐)。

未来展望：需要进行大型观察性合作研究评估维生素K拮抗剂和LMWH治疗肝硬化患者DVT/PE的安全性和有效性。二者对止血影响的监测工具应加以改进。

25 DOAC能用于治疗肝硬化DVT/PE吗？

推荐意见：

(1)对于肝硬化患者DVT/PE的治疗，当前现有数据表明，DOAC在Child-Pugh A级肝硬化患者中的安全性并无明显争议。由于存在累积的可能性，Child-Pugh B级患者以及肌酐清除率低于30 mL/min的患者应慎用DOAC。不推荐Child-Pugh C级患者使用DOAC(LoE 4级，强推荐)。

未来展望：需要进行大型观察性合作研究评估DOAC治疗在Child-Pugh B级或C级肝硬化患者中的安全性和有效性。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明:尹宇航、许文涛负责文章翻译；何福亮、祁兴顺负责文章审校。