肝硬化门静脉高压的病因和非病因治疗

李悦榕， 王 民， 何福亮， 赵新颜， 欧晓娟， 尤 红， 贾继东， 王 宇

首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心， 国家消化系统疾病临床医学研究中心， 北京 100050

门静脉高压(portal hypertension, PH)是指门静脉压力超过22 mmHg, 或门静脉压力梯度超过5 mmHg。约90%的PH由肝硬化所致，称为肝硬化PH，属于窦性PH。肝硬化时，肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)可代替门静脉压力梯度作为诊断PH的金标准。肝硬化PH是门静脉阻力和门静脉血流量增加的结果。其中，各种病因导致门静脉阻力增加是始动因素，继而引起门静脉血流增加，导致门静脉压力进一步升高。以降低门静脉血流量为靶点的非病因治疗是目前主要的治疗方法。本文以肝硬化PH的发生机制为基础，从病因和非病因治疗两方面，对目前的药物治疗进行了总结，以期为临床治疗选择提供较全面的理论和循证依据。

1 肝硬化PH的发生机制

各种病因通过多种途径引起门静脉阻力增加，门静脉压力升高。门静脉压力升高导致内脏动脉扩张，回流到门静脉血流量增多，加重PH。随着内脏血流增多，体循环的有效血容量减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，水钠重吸收增多，心排量增多，形成高排低阻的高动力循环状态，导致内脏血流量继续增多，PH进一步加重，并进入恶性循环状态[1]。

结构因素和功能因素导致门静脉阻力增加，是PH发生的根本原因[2]。各种病因导致肝细胞受损，释放多种细胞因子，导致肝星状细胞(HSC)和窦内皮细胞(sinusoidal endothelial cells，SEC)增殖、活化和表型改变，引起窦内皮毛细血管化、新生血管形成、血窦周围基质沉积，导致肝血窦结构改变，血管阻力增加。肝硬化时，肝血窦及静脉内微血栓的形成，肠道菌群易位等因素亦可引起HSC和SEC的活化。细胞表型改变使HSC及窦周细胞具有收缩功能，导致肝血窦变窄；同时，SEC功能受损，导致具有扩张血管功能的一氧化氮(nitric oxide，NO)生成减少，而具有血管收缩功能的内皮素等物质产生增多，导致血窦和血管压力进一步升高。门静脉压力升高所产生的剪切力作用于内脏血管，使其释放NO等扩血管物质，引起内脏动脉血管扩张，并在血管内皮生长因子的作用下，生成大量新生血管，导致回流至门静脉的血流量增加，加重PH[3]。

2 病因治疗

病因治疗通过抑制炎症、抑制HSC和SEC的增殖活化，在结构和功能两方面降低肝内血管阻力。多项研究显示，应用核苷(酸)类药物(NUC)治疗慢性乙型肝炎时，可显著降低门静脉压力。19例临床显著性门静脉高压(clinically significant portal hypertension, CSPH)的慢性乙型肝炎患者，在接受拉米夫定治疗1年后，HVPG下降18.7%，60%患者的HVPG下降超过20%[4]。Lampertico等[5]的研究显示，使用NUC治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者，平均随访时间为12年，83%的患者食管静脉曲张(esophageal varices, EV)程度减轻，在出现EV进展的患者中，多数存在拉米夫定耐药。我国的研究[6]显示，应用恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化时，获得完全病毒学应答的患者出血率及EV进展程度明显低于未抗病毒及耐药患者。Selicean等[4]和Hsieh等[7]研究证实，NUC并不具有直接抗纤维化和降低门静脉压力的作用，认为其主要是通过抑制病毒复制，减轻炎症而发挥作用。

抗病毒治疗也可有效降低慢性丙型肝炎患者的门静脉压力。研究显示，无论长效干扰素联合利巴韦林还是直接抗病毒药物，均可使获得持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)的CSPH患者HVPG下降超过10%～20%[4]，EV发生风险降低；治疗结束后96周，获得HVPG应答的比例由22%提高至47%[8]；但在获得SVR而肝脏内仍有活动性炎症的患者，HVPG的下降不明显[9]，长期随访2～5年，约60%的患者肝纤维化评分及胶原水平明显降低[10]。以上结果提示，抗病毒治疗通过短期内抑制肝脏炎症，长期促进胶原降解，改善纤维化程度发挥降低门静脉压力的作用。

早前的研究显示，戒酒可以显著降低酒精性肝病患者的HVPG。近期的一项研究[11]再次证实，对于酒精性肝炎患者，戒酒或严格限制饮酒可使45%的患者HVPG降低超过20%，发生并发症的比例为25%；这两种情况在再次大量饮酒的患者分别为0和68%。

改变生活方式是治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的有效手段。研究[12]显示，在NAFLD导致PH的患者中，改变生活方式16周后，约有42%和24%的患者HVPG降低10%和20%，且体质量下降超过10%与HVPG的显著降低明显相关。由于减重并不能减少门静脉血流量，因而推测其可能通过降低肝内血管阻力发挥作用。

以上结果说明，有效的病因治疗可以通过减轻炎症、抑制纤维化等机制，降低门静脉阻力，从而发挥降低门静脉压力的作用。

3 非病因治疗

非病因治疗主要通过降低内脏血流量及在功能上扩张肝内血管发挥降低门静脉压力的作用。

3.1 非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta-blockers，NSBB) 目前，传统NSBB(如普萘洛尔)和卡维地洛均可用于食管静脉出血(esophageal variceal bleeding，EVB)的一级和二级治疗。普萘洛尔一方面通过抑制β1受体降低心率和心排出量，使得内脏血流量降低20%；另一方面通过抑制β2受体收缩内脏血管，减少15%的门静脉血流量。因此，普萘洛尔可降低约35%的门静脉血流量，从而降低约15%门静脉压力。由于普萘洛尔不降低交感神经的张力，轻度增加外周及肝内血管的阻力，因而很少导致低血压，降门静脉压力的作用较弱。卡维地洛同时具有β1、β2受体和α1受体的拮抗作用，可通过扩张肝内血管，降低门静脉阻力[13]。研究[14]显示，卡维地洛较普萘洛尔有更强的降低门静脉压力的作用，对于服用普萘洛尔降门静脉压效果不佳的患者，换用卡维地洛后仍可有效降低门静脉压力。

NSBB可有效预防首次出血，效果与食管静脉曲张套扎术(esophageal variceal ligation,EVL)相当，而普萘洛尔与卡维地洛疗效亦无明显差别[15]。在二级预防中，一项荟萃分析[16]比较了卡维地洛与传统NSBB(主要是普萘洛尔)分别与EVL联合治疗的效果，结果显示卡维地洛可更有效的预防再出血，但两者在改善总体病死率方面无明显差异。目前，NSBB或卡维地洛与EVL联合仍为二级预防的一线治疗[17]。

NSBB还可预防发生肝硬化失代偿。在PREDESCI研究[18]中，NSBB治疗1年，HVPG较基线降低10%或低于10 mmHg患者的腹水发生率明显下降，明显降低了肝硬化失代偿发生风险。因此，在BAVENO Ⅶ中推荐应用NSBB预防CSPH患者发生肝硬化失代偿，因卡维地洛具有更加显著的降压作用，故获得优先推荐[17]。

在应用NSBB时还应注意以下问题：(1)对于存在腹水的患者，NSBB可用于预防EVB，但因其对血压、心率、心输出量的负性影响，故患者存在较严重的血液动力学障碍时，如收缩压<90 mmHg或平均动脉压<65 mmHg，存在难治性腹水、肝肾综合征-急性肾损伤，低钠血症(血钠<130 mEq/L)应调整剂量[17]。我国指南[19]则不建议在CTP-C级患者中应用NSBB，在难治性腹水的患者中禁用。(2)应用普萘洛尔时，需将心率“滴定”至55～60次/min，且收缩压不低于90 mmHg才能获得较好的降压效果。但临床中，多数患者没有对心率进行有效监测，且服用剂量多为10～20 mg/d。近来，韩国学者的研究[20]显示，在张力性腹水患者中，不考虑心率是否达标的情况下，40～120 mg/d可有效降低再出血风险，且不增加病死率，因此建议40～120 mg/d普萘洛尔是安全有效的。(3)有研究显示，NSBB可能增加门静脉血栓发生的风险。但目前有关研究多为观察性队列研究，且与对照组比较，服用NSBB的患者PH较重[21]，而且并未在多元回归分析中证实NSBB与门静脉血栓进展显著相关[22]。因此，NSBB与门静脉血栓进展的关系还需进一步证实。(4)合并门静脉高压性肺动脉高压的患者，NSBB可能增加了肺血管阻力[23]，因此，不建议用于EVB的一级或二级预防。

3.2 他汀类药物 他汀类药物通过增加内皮NO合成酶活性，促进NO产生，降低肝内血管阻力，从而降低门静脉压力。此外，他汀类药物还具有改善SEC功能，改善微循环，抗纤维化，减少缺血和再灌注损伤的作用。研究[24]显示，辛伐他汀20～40 mg/d，可降低HVPG 8%～15%，且与NSBB联合使用时，可使HVPG下降更加明显。但目前，关于他汀类药物治疗PH的研究还较少，在EVB一级和二级预防中的作用有待进一步研究。

3.3 血管活性药物 急性食管静脉曲张破裂出血(acute variceal bleeding，AVB)是肝硬化PH的严重并发症，可危及生命。垂体后叶素、生长抑素(somatostatin, SMT)及其类似物可快速降低门静脉压力，是治疗AVB常用药物。

垂体后叶素及其类似物(特利加压素)主要通过作用于V1受体，导致心输出量减少，内脏血管收缩，门静脉血流量降低，从而降低门静脉压力。相对于垂体后叶素，特利加压素半衰期更长，不良反应更少。研究[25-26]显示，静脉注射2 mg特利加压素后，可使HVPG在15～30 min内降低30%，并持续约4 h。与SMT相比，特利加压素具有更加持久的降低门静脉压力的作用，且对于SMT治疗效果不佳的患者，特利加压素仍可有效降低门静脉压力。但是，特利加压素的不良事件发生率高于SMT或奥曲肽，主要为组织缺血性改变以及低钠血症，后者与药物部分作用于V2受体有关。

生长抑素及其类似物(奥曲肽)通过抑制具有血管舒张作用的多肽类物质(主要是胰高血糖素)，以及直接血管收缩作用，减少门静脉血流量，发挥降低门静脉压力的作用。在快速推注SMT 250 μg后，肝静脉楔压快速降低约30%以上，随后压力有所回升，在以250 μg/h持续静脉输注时，肝静脉楔压和门静脉血流量大约减少17%[26]。

荟萃分析[27]显示，与不使用血管活性药物相比，特利加压素可将止血成功率提高2倍，住院病死率降低约70%。另有研究[28]显示，特利加压素、SMT、奥曲肽等血管活性药物在治疗AVB时，在止血效果和改善病死率方面无显著差异。

特利加压素可改善全身血液动力学，增加肾脏血流量，从而改善肾功能。因此还可用于肝肾综合征-急性肾损伤及难治性腹水的一线治疗。研究[29]显示，与白蛋白联合应用，特利加压素可有效降低血清肌酐水平，改善肾功能，使短期病死率降低35%。与间断静脉推注相比，特利加压素持续泵入，可降低每日给药总量，且不良事件发生率更低[30]。

其他的血管活性药物，如α肾上腺素能药物，主要包括去甲肾上腺素和米多君，也可用于治疗肝肾综合征。这些药物均具有提高动脉血压的作用，但对于门静脉压力、肾血流量及尿钠的排泄作用很小。虽然，一些随机对照试验研究[31]显示去甲肾上腺素亦可改善肾功能，与特利加压素无显著差异，但这些研究样本数量有限，还需要进一步研究。而米多君联合奥曲肽治疗肝肾综合征的效果逊于特利加压素联合白蛋白[32]。

3.4 抗凝治疗 肝硬化患者发生门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)的风险增加，约20%的肝硬化患者存在PVT[26]，PVT可使门静脉压力进一步升高。抗凝治疗可提高肝硬化PVT患者的血栓再通率，延缓血栓进展，降低门静脉压力。一项小样本研究[26]显示，依诺肝素可以有效预防PVT发展，并延缓失代偿事件的发生，改善生存率，这可能与改善肝脏及肠道微循环有关。此外，在肝硬化大鼠模型中，依诺肝素可降低肝内血管阻力，从而降低门静脉压力[33]，可能与减少肝血窦内微血栓形成有关。直接口服抗凝药物用于失代偿肝硬化的安全性和有效性，以及对PH的影响有待进一步研究。

4 其他药物治疗进展

近年来，一些以降低肝内血管阻力为靶点的新药在治疗PH上取得了进展[4,26,34]。奥贝胆酸、5型磷酸二酯酶抑制剂、沙丙喋呤等通过提高NO利用率，扩张肝内血管，降低肝内血管阻力。优地那非可使肝硬化患者的门静脉压力降低20%左右。血栓素/前列腺素受体拮抗剂、白三烯抑制剂、内皮素受体拮抗剂等通过调节血管活性物质，改善血管收缩和内皮细胞功能，促进肝内血管的扩张，降低肝内血管阻力。特鲁曲班、孟鲁司特、波生坦和安贝生坦等可降低肝硬化大鼠的门静脉压力。酪氨酸激酶抑制-索拉非尼剂通过抑制新生血管形成，降低肝硬化患者的门静脉压力和门静脉血流量。利福昔明及肠道益生菌通过调节肠道菌群，减少细菌易位和内毒素血症，降低肝硬化患者HVPG水平。二甲双胍、利拉鲁肽、非诺贝特、瘦素抑制剂等通过调节代谢相关激素水平，抑制HSC活化及增加NO的合成和利用，可降低肝硬化大鼠的门静脉压力。抗凋亡药物恩利卡生通过降低凋亡和肝内炎症，改善肝内血管收缩和内脏血管扩张，可降低重度PH患者的门静脉压力。关于这些药物的确切降压效果，目前仍在进一步研究之中。

5 小结与展望

综上所述，PH是肝硬化的常见并发症，病因和非病因治疗通过不同机制降低门静脉压力。由于病因治疗的药物有限，因此，非病因治疗是目前临床治疗的主要方式。大多数非病因治疗药物主要通过降低门静脉血流量发挥作用，但对改善生存率的作用有限。近年来，一些药物通过增加NO的利用和调节血管活性物质的水平降低肝内血管阻力，为治疗PH提供了新的靶点。这些药物与目前的治疗方法相结合，可能使逆转PH，改善患者生存和生活质量成为可能。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明:李悦榕负责选题，收集分析资料，撰写文章; 王民、何福亮、赵新颜、欧晓娟、尤红参与选题，收集资料; 王宇、贾继东拟定写作思路，指导撰写文章，提供修改意见并最终定稿。