肝硬化门静脉高压的无创筛查管理

2022-11-25张晓丰陈金军

临床肝胆病杂志 2022年6期

张晓丰，陈金军

1 南方医科大学南方医院肝病中心，广州 510515； 2 南方医科大学南方医院增城分院肝病科，广州 511300;3 广东省肝脏疾病研究所，广州 510515

慢性肝病(chronic liver disease, CLD)患者可经历纤维化程度不同的肝病阶段，最终发展为肝硬化。“代偿期进展期慢性肝病”(compensated advanced chronic liver disease, cACLD)是指持续进展的CLD患者由严重肝纤维化演变为代偿期肝硬化的连续过程，临床上较“代偿期肝硬化”更实用[1]。cACLD患者发生失代偿事件的风险较高；发生食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等失代偿事件后，生存期明显缩短[2-3]。因此，需早期识别、转诊、诊断和监测cACLD患者。门静脉高压是cACLD患者发生失代偿事件的主因，cACLD患者门静脉高压的筛查和管理至关重要。

肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是评估门静脉压力的金标准，HVPG>5 mmHg可诊断门静脉高压，HVPG>10 mmHg定义为临床显著性门静脉高压 (clinically significant portal hypertension, CSPH)，CSPH患者合并静脉曲张、发生失代偿事件的风险更高[1,4]。所有肝硬化，尤其是怀疑CSPH的患者，需上消化道内镜检查筛查和评估食管胃静脉曲张。HVPG和上消化道内镜检查均为侵入性操作，且医疗成本较高，患者接受程度低，不利于普遍筛查、诊断和监测门静脉高压。简便、安全和准确的无创诊断手段及策略更易于普及，可用于快速筛查cACLD、准确甄别cACLD失代偿风险、动态监测门静脉高压药物治疗应答，减少门静脉高压相关的有创操作，改善cACLD患者的长期结局。

1 瞬时弹性成像技术(transient elastography, TE)

基于TE原理的FibroScan肝脏硬度(liver stiffness measurement, LSM)测量目前临床应用最广泛，接受程度最高。各种病因CLD均可用TE值五分法(5-10-15-20 kPa)代表逐渐升高的失代偿发生和肝病相关死亡风险[1]。TE可在不依赖肝活检、HVPG、胃镜的情况下，快速识别cACLD患者。Baveno Ⅵ共识[5]最早提出，无已知临床表现及影像学征象时，TE值<10 kPa和>15 kPa可分别用于排除和诊断cACLD。2020年，欧洲一项多中心横断面研究建议将TE值<8 kPa(病毒型肝炎<7 kPa)及>12 kPa作为cACLD的最佳双截断值[6]。Ji等[7]总结了220例代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD)患者肝组织学诊断与LSM的关系，确认Baveno Ⅵ标准对于MAFLD患者可能更加适用。近期，郑明华团队[8]分析了880例经肝活检证实的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的组织学与LSM关系，确认TE值<8 kPa及>12 kPa是排除和诊断NAFLD患者cACLD的最佳双截断值。不同病因cACLD的TE排除和纳入截断值仍有待进一步研究。最新的Baveno Ⅶ门静脉高压共识[1]依然建议LSM<10 kPa者可除外cACLD，>15 kPa者需要筛查门静脉高压及失代偿风险。

1.1 LSM和HVPG cACLD患者的HVPG和LSM密切相关，但当HVPG超过10～12 mmHg时，两者的相关性显著下降[9-10]；此时血流动力学改变(内脏血管舒张、高动力循环、门体侧支循环)可能也参与门静脉压力的升高，LSM无法完全反映这些肝外因素[11]。虽无法根据LSM来确定HVPG值，LSM在甄别是否为CSPH方面仍有较高实用价值。2015年Baveno Ⅵ共识[5]将LSM≥20～25 kPa作为诊断CSPH的无创标准，该建议主要基于病毒相关cACLD患者的观察结果，不适用于肥胖型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的cACLD患者[12]。近期，Baveno Ⅶ共识[1]推荐以LSM≥25 kPa诊断病毒、酒精或NASH(非肥胖，BMI<30 kg/m2)相关的CSPH(特异度和阳性预测值>90%)；肥胖型NASH相关的CSPH无创诊断标准有待进一步研究。LSM结合脾脏参数、血小板计数[13-14]的联合模型也为CSPH的无创诊断提供更佳选择。Baveno Ⅶ专家共识强调可用LSM<15 kPa联合血小板计数>150×109/L除外CSPH[1,12]。

1.2 LSM和静脉曲张可用LSM筛查静脉曲张[10]，LSM联合门静脉高压相关其他参数(血小板计数、脾脏大小等)筛查效能更佳。Baveno Ⅵ共识提出LSM<20 kPa及血小板计数>150×109/L可安全除外高风险胃食管静脉曲张(high-risk varices, HRV)，之后在多种病因(HBV、HCV、NASH、酒精性肝病及胆汁淤积性肝病)未开始治疗的cACLD中得到验证[15]；最近的两个研究[16-17]，进一步验证该标准适用于获得病毒学应答的病毒性肝病。有研究[13]构建LSPS评分(LSM×脾脏长径/血小板计数)以筛查HRV，LSPS<3.5用于排除HRV(阴性预测值，94.0%)，LSPS>5.5用于诊断HRV(阳性预测值，94.2%)。ANTICIPATE研究[14]也支持以LSPS评分用于排除HRV。但脾脏大小的测量尚未标准化且受操作者影响较大，需进一步规范化；LSPS的筛查效能需要更多验证。LSM和血小板计数的联合模型除外HRV更简便、有效[18]。鉴于此，Baveno Ⅶ延续此前Baveno Ⅵ的推荐：符合LSM<20 kPa且血小板计数>150×109/L的cACLD患者，不需要胃镜筛查胃食管静脉曲张；该策略可减少>20%的胃镜检查且HRV漏诊率<5%[1]。

1.3 脾脏硬度(spleen stiffness measurement, SSM)与门静脉高压相较于LSM，TE测量的SSM和HVPG、CSPH以及HRV的相关性更高[19]。SSM≤46 kPa的cACLD患者可安全豁免胃镜检查，特异性较Baveno Ⅵ标准(LSM≤20 kPa联合血小板计数>150×109/L)高，联合SSM≤46 kPa和Baveno Ⅵ标准可以豁免更多的胃镜检查[20]。Wang等[16]在341例病毒学抑制的乙型肝炎肝硬化患者中进一步验证了此联合模型，其胃镜豁免率可达到61.6%，HRV漏诊率为4.3%。Baveno Ⅶ共识推荐，对于病毒性肝炎(未治疗的丙型肝炎；未治疗或治疗中的乙型肝炎)导致的cACLD患者，SSM<21 kPa和>50 kPa可分别用于排除和纳入CSPH；根据Baveno Ⅵ标准需要内镜筛查食管胃静脉曲张的cACLD，如SSM≤40 kPa可进一步豁免胃镜检查[1]。目前SSM应用的相关研究主要使用LSM专用TE设备(FibroScan@ 502)，该设备的硬度值测量上限为75 kPa。SSM较LSM更高，严重门静脉高压患者SSM可超过75 kPa。迫切需要以SSM专用设备(FibroScan@ 630)验证、探索重要临床事件的相关截断值。

1.4 TE与门静脉高压临床事件 TE测量的LSM及SSM与CLD患者的预后密切相关。一项纳入100例CLD患者的前瞻性研究[21]比较了HVPG和TE测定的LSM对患者预后的预测价值，两者预测效能较一致(AUC分别为0.815、0.837)。将患者根据LSM是否小于21.1 kPa分组，两组患者2年内失代偿事件发生率明显不同，LSM<21.1 kPa组失代偿事件发生率低。一项欧洲前瞻性多中心研究[17]纳入了891例病毒性肝硬化(HCV为主)患者，在61.2个月的中位随访时间内，获得持续病毒学应答的200例患者中有80例持续符合Baveno Ⅵ标准(LSM<20 kPa及血小板计数>150×109/L)，这些患者均未发展为HRV。2021年我国香港的一项研究[22]同样证实，Baveno Ⅵ标准可用于有效预测患者失代偿事件的发生风险。Baveno Ⅶ共识[1]最新提出，cACLD患者可每年复测LSM以监测其变化，LSM<20 kPa者LSM下降≥20%或下降至LSM<10 kPa与失代偿事件及肝病相关死亡风险的显著降低相关，可定义为有临床意义的LSM下降。一项针对代偿期丙型肝炎肝硬化患者的相关研究[23]提示，SSM及MELD评分为CLD患者发生失代偿事件的独立预测因素。

2 声辐射力脉冲弹性成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)

使用ARFI测量的LSM和SSM对于监测肥胖或合并腹水患者的门静脉高压可能实用性更强，与HVPG具有一定相关性，可用于筛查CSPH[24]。一项韩国的前瞻性研究[25]基于ARFI测量SSM，提出用SSM动态变化预测卡维地洛预防HRV出血的应答情况。上述结论需要更多验证。鉴于ARFI相关研究的临床应用场景及报告较少，需要更多研究丰富其应用。

3 剪切波弹性成像(shear wave elastography, SWE)

SWE包括二维实时剪切波以及点剪切波技术，可用于测量LSM和SSM，在评估和监测门静脉高压上可能同样有效。使用SWE测量的肝脏硬度(L-SWE)和脾脏硬度(S-SWE)用于无创监测门静脉高压的截断值尚缺乏统一标准。2017年发表一项多中心前瞻性研究纳入了158例行HVPG测量的肝硬化患者，提出L-SWE≤16.0 kPa及>29.5 kPa(或S-SWE≤21.7 kPa及>35.6 kPa)可分别用于排除和纳入CSPH[26]。2019年发表的一项针对155例乙型肝炎肝硬化患者的相关研究[27]发现，L-SWE<13.2 kPa及>24.9 kPa(或S-SWE<23.2 kPa及>34.2 kPa)可分别用于排除和纳入CSPH。欧洲一项多中心回顾性研究[28]发现L-SWE和MELD评分是ACLD患者生存的独立预测因素，提出L-SWE≥20 kPa且MELD评分>10的ACLD患者发生失代偿和进一步失代偿的风险更高，此类患者需要接受密切监测。

4 其他无创手段

磁共振弹性成像(MR elastography, MRE)与其他弹性成像技术原理类似。使用MRE测量的LSM和肝纤维化程度有关[29-30]，基于该技术测量的LSM和SSM与HVPG存在一定的相关性[31]。次谐波的振幅随着环境流体压力的增加而线性下降，并且为谐波和二次谐波峰值波动的3倍以上。2013年，次谐波超声造影(subharmonic-aided pressure estimation, SHAPE)技术被用于评估门静脉压力[32]。2021年，该团队总结了125例行HVPG测定及SHPAE的CLD患者，发现HVPG超过12 mmHg时其SHPAE梯度值相对更高[(0.79±2.53) dB vs (-4.95±3.44) dB，P<0.001][33]。除此之外，一些生物标志物也可用于筛查CSPH，包括凝血酶原时间、血小板和胆红素评分等[34-35]。上述无创筛查手段需进一步的外部验证。