有氧运动在膝骨关节炎中的研究进展

程小桂 扶忠超 曹伟灵▲

1.深圳市罗湖区人民医院药学部，广东 深圳 518001；2.深圳市罗湖区人民医院风湿免疫科，广东 深圳 518001

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是临床常见疾病，其典型临床症状包括疼痛、日常活动受限及生活质量降低，严重者可导致残疾，甚至需手术治疗[1]。目前药物治疗有限，且不良反应大，《骨代谢异常相关疼痛病诊疗中国专家共识》[2]指出适当的户外体育活动有益于骨骼的锻炼和康复，坚持功能锻炼及有氧运动有助于改善关节功能和提高生活质量。相关指南[3]也提倡对于慢性疼痛患者根据具体病情按运动处方在非急性期进行训练。然而有氧运动导致体内细胞因子及信号通路的变化十分复杂，本文就有氧运动在KOA 患者的运动处方、细胞因子及信号通路进行综述，为更深入研究有氧运动治疗KOA 提供理论支持。

1 有氧运动处方治疗KOA

运动处方包括运动类型、频率、运动时长、强度。不同的运动处方适用于不同人群，可能产生不同效果，依从性亦可能不同。

1.1 有氧运动的类型

有氧运动是增强有氧代谢能力的全身耐力性练习方法，治疗KOA 常见的有氧运动包括跑步、游泳、行走、骑自行车、太极等。

跑步是满足KOA 患者身体活动的简单方法。李军[4]通过有氧运动训练KOA 模型大鼠，观察KOA 的关节软骨及软骨细胞变化情况，得出跑步及游泳对KOA 均具有明显疗效。研究报道轻至中度KOA 患者步行也均有效[5]，自行车运动可以缓解KOA 患者疼痛并改善运动功能[6]，Hu 等[7]研究KOA 患者经过太极拳训练后缓解了膝关节疼痛和僵硬。可见有氧运动对KOA 患者有效且便于将训练融入生活。

1.2 有氧运动的频率

不同运动频率的疗效不一。梁杰等[8]研究发现每周3 次，每次3000 步的运动频率对KOA 症状改善显著且依从性好。2018 年欧洲医学会[9]建议有氧运动应以每周≥3 d 的剧烈运动或每周3 ～5 d的适度和剧烈运动相结合。KOA 的最佳锻炼方案应集中在改善股四头肌力量和下肢的功能，每周3 次为宜[10]。可见，大部分研究推荐每周3 次的有氧运动频率对KOA 症状改善良好且依从性好。

1.3 有氧运动的时长

有关优化慢性病管理中提出每天进行20 ～40 min中强度的运动有益于健康[11]。对于大多数成年人推荐每天30 ～60 min 有目的的适度运动或每天20 ～60 min 剧烈运动的锻炼是有益的[9]。因此有氧运动时长一般控制在平均每天30 min 左右有益。

1.4 有氧运动的强度

中强度的运动足够让人体免疫系统产生作用[11]。杨岳[12]研究显示，相同时间在低、中及高强度的跑台训练后大鼠脂氧素A4（LXA4）的水平均升高，低强度与中强度相比差异有统计学意义，说明运动强度是主要影响因素。也有研究指出低到中强度的运动可能对身体状况不佳的人有益[9]。高强度运动项目在短期内改善疼痛和身体功能方面与低强度相比无重要的临床益处[13]。可见没有足够的证据确定不同强度锻炼计划的效果，其强弱取决于治疗目标或受试者群体。

2 有氧运动治疗KOA相关细胞因子

细胞因子在KOA 的发病机制中起着重要作用，有氧运动可以改变细胞因子而缓解疼痛，改善膝关节功能[14]。有氧运动影响的细胞因子包括白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子及IL-4、IL-10 等抗炎因子。有规律的运动可以降低血清促炎因子，提高抗炎因子水平。目前有不少评价运动干预KOA患者血清细胞因子浓度的相关研究。

2.1 IL-1β

IL-1β 是一种促炎因子，在KOA 组中显著升高，而在运动KOA 组的血清和滑膜中表达减弱[15]。在KOA 大鼠模型的半月板软骨细胞中，IL-1β 的表达水平随着膝关节持续被动运动而降低[16]。由此可见在人体和动物试验的KOA 中，运动均能使IL-1β 的浓度降低，从而减轻关节的症状。

2.2 TNF-α

TNF-α 被认为是KOA 发病机制的关键促炎因子[14]。文献指出运动能够降低KOA 患者关节滑液中TNF-α 的水平，抑制炎症因子对关节软骨的破坏[17]。也有报道KOA 患者有氧运动的研究中TNF-α 没有下降[18]。Gomes 等[19]比较急、慢性运动治疗后血浆TNF-α 无变化，这可能与TNF-α 不稳定有关。该细胞因子半衰期较短，运动后肌肉产生的TNF-α 似乎只停留在该组织的局部，而血液检测不出。

2.3 IL-6

IL-6 是许多炎症性疾病中重要的促炎细胞因子。在运动治疗OA 的作用中IL-6 存在争议[19]。Santos 等[20]研究有氧运动可有效降低IL-6 水平，IL-6 与KOA 症状的减轻有关。体育锻炼结束后血浆IL-6 出现峰值，在数小时内回到基础水平[21]。IL-6 在OA 中的作用不应仅仅基于IL-6 的浓度，还应对跨膜和经典IL-6 信号转导的评估，这在研究中经常被忽视，使探索IL-6 在OA 中的病理生理作用变得困难[14]。所以有氧运动后的IL-6 如何作用于KOA 的机制仍不清楚，局部组织与循环中的IL-6 的浓度可能亦不一样，不同类型的存在形式亦可能有不一样的病理生理机制。

2.4 IL-4

IL-4 具有明显的软骨保护作用，它可以抑制金属蛋白酶的分泌，减少OA 过程中的变性，从而抑制关节软骨蛋白多糖的降解[14]。此外，IL-4 单独或联合IL-10 可以防止软骨损伤，并抑制软骨细胞凋亡，抑制IL-1β、TNF-α 的产生[22]。适当运动的KOA 大鼠模型试验组的结果显示运动后的IL-4 增加，并降低IL-1β、TNF-α的表达[23]。Bobinski等[24]研究表明，两周的跑步机运动增加了IL-4 的浓度，改善了小鼠的神经性疼痛。然而IL-4 在运动处方中的作用机制研究仍有限。

2.5 IL-10

IL-10 是另一种抗炎因子。运动疗法通过滑膜A 型细胞合成IL-10，降低炎症因子及相关基因表达，抑制炎症因子介导的软骨降解，从而有效阻断软骨损伤[25]。在大鼠半月板软骨细胞中，膝关节持续被动运动导致IL-1β 表达水平降低，而IL-10 的表达水平升高[16]。Ishikawa 等[26]研究显示，低强度膝关节屈伸运动可能促进滑膜中IL-10 的上调。一项关于运动对OA 患者IL 水平的研究显示，3 h 的运动后关节内及滑膜周围的IL-10 水平增加[27]。Scheffer 等[21]研究运动患者的血液，发现促炎介质TNF-α 和IL-1β 水平降低，IL-10 水平显著升高，可以抵消促炎因子的作用。但目前具体何种运动、如何运动、何等强度仍无明确定义，这需要更多动物实验及临床进行验证。

2.6 其他细胞因子

各种细胞因子如IL-17、IL-18、IL-21、IL-22等均在KOA 的发病中具有一定作用[14]。虽然目前有较多有氧运动治疗KOA 相关细胞因子研究，但仍没有相对统一的运动处方及相对确切的细胞因子。

3 有氧运动与KOA相关通路

3.1 核转录因子-κB（NF-κB）信号通路

KOA 形成的通路与NF-κB 相关。NF-κB p65被NF-κB 介导激活，从而诱导IL-1β、TNF-α 和基质金属蛋白酶基因的表达，LXA4 是炎症的终止信号，能刺激合成抑制炎性因子，同时抑制成纤维细胞样滑膜细胞NF-κB 信号转位，阐明了运动治疗OA 的机制[12]。Yang 等[28]通过运动试验显示，抑制NF-κB p65 核转运，可减轻IL-1β 诱导的软骨细胞损伤。Sun 等[29]通过检测NF-κB 信号通路相关蛋白质和mRNA 水平，显示运动干预可降低相关蛋白水平的表达及抑制TLR4/NF-κB 信号通路的激活，从而抑制IL-1β、TNF-α 的产生，因此大鼠功能得到改善。由此可见运动通过NF-κB 信号通路可以减少促炎因子而改善KOA 的相关症状。

3.2 Notch信号通路

KOA 的发生机制与关节软骨细胞的凋亡有明显的关联，Notch 信号通路在软骨细胞增殖、分化、凋亡方面起着重要的调控作用[30]。Notch 信号的失衡是KOA 发生发展的重要原因之一，通过抑制Notch 信号的过度表达可减缓KOA 的发展[31]。

3.3 Janus激酶2/信号转导及转录激活因子3（JAK2/STAT3）信号通路

JAK2/STAT3 信号通路在介导骨关节炎炎症反应过程中发挥了重要作用[32]。董朝军等[33]实验证明JAK2/STAT3 信号通路的激活可下调SCGF-β、VEGF 的表达，从而减轻KOA 大鼠关节病理损伤，为治疗KOA 提供了新思路。

4 总结

目前国内对于运动疗法干预KOA 的重视程度普遍偏低，缺乏相关指标的长期观察，对试验对象如不同年龄、不同职业等KOA 人群运动处方的研究缺乏明确分级，运动的动作、强度、时间、频率等因素参差不齐。因此不同的运动类型、运动量与KOA 治疗效果间的关联性还需要进一步研究。对于低强度和高强度运动项目进行比较的研究也较少，有必要开展更多的研究来明确运动项目中的剂量-反应关系[13]。另外，各种细胞因子作用机制不明确，如能找出较为稳定的运动处方相关细胞因子，将可使运动处方发挥更好的作用。目前关于KOA 的信号通路很多，但有氧运动影响KOA 通路的研究却较少，为今后更深入的探讨提供思路。