冠状动脉粥样硬化性心脏病中血脂异常的中西医研究进展
2022-11-25张希惠王新东沈建平董其美陈晓栋
张希惠 王新东 阎 芹 沈建平 董其美 陈晓栋▲
1.南京中医药大学第三临床医学院,江苏 南京 210023;2.南京中医药大学附属中西医结合医院,江苏 南京 210028
动脉粥样硬化是血管疾病致死最常见的形式,世界卫生组织2015 年统计数据显示,心血管疾病占全球死亡人数的31%,其中超过1/3 死于冠状动脉粥样硬化性心脏病,简称冠心病(coronary heart disease,CHD)[1]。血液中脂质和/或脂蛋白水平异常是CHD 重要的风险因素,血脂蛋白由不同水平的胆固醇、三酰甘油(triglyceride,TG)、磷脂和载脂蛋白组成,其中低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)高出正常范围被认为是心血管疾病、高胆固醇血症治疗中可调节的显著危害因素,是动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)预防的关键[2],研究显示每降低1 mmol/L 的LDL-C 可使ASCVD 的发生率下降21%。近年来,经过不断深入研究,西医调脂现已形式多样,临床疗效肯定,且中医药发展得到大力支持,中西医结合治疗CHD 合并血脂异常日益增多,现将中西医对CHD 中血脂异常的认识及目前治疗上的各项研究进行综述。
1 对CHD发生机制的认识
1.1 西医:脂质驱动机制
血管屏障破损后,脂蛋白沉积于内膜上,氧化的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)被巨噬细胞清除,促进内膜下泡沫细胞生成,形成脂质条纹,进而激活炎症反应,泡沫细胞由于长时间的内质网应激而发生细胞凋亡,并且未被充分清除,导致细胞坏死,物质积累渐形成一个脂质核心,此即为坏死核心[3]。近年研究报道另一新途径为聚集在内皮下间隙的LDL 与内膜蛋白多糖结合形成聚集体,通过LDL 受体(LDL-receptor, LDL-R)相关蛋白受体进入血管细胞,因此血管细胞可通过此方式积累胆固醇[4]。坏死核心内活化的巨噬细胞和辅助性T 细胞浸润纤维帽,从而产生金属蛋白酶和炎细胞因子,损害纤维帽的稳定性,斑块不稳定导致血栓性物质暴露于血流中,迅速引发血小板聚集和血栓形成,闭塞动脉管腔而致缺血[5]。
1.2 中医:痰瘀互结理论
中医认为CHD 属“胸痹”“真心痛”范畴,为本虚标实证,本虚为气、血、阴、阳亏虚,标实为实邪(包括寒凝、血瘀、痰浊等)痹阻心脉。大多理论认为贯穿CHD 始终的重要病机为痰瘀互结,如《灵枢·百病始生》曰:“凝血蕴裹而不散,津液涩渗……著而不去,而积皆成矣”。国医大师邓铁涛[6]指出“心脾、痰瘀互为相关”为CHD 病机,脾胃气虚则生化乏源,气虚则无力行血,津血不足则血脉失于濡养,津停血阻日久则痰瘀阻络。曹倩倩等[7]分析680 例CHD 合并血脂异常患者的中医四诊证素,主要为痰浊、血瘀、气虚、气滞、阴虚。中西医结合研究表明,痰瘀互结证与脂质代谢、血液流变学改变、炎症反应等多种病理环节相关,可将冠状动脉粥样硬化的发生机制归纳为两个方面,一是痰浊:血管内皮损伤后脂质沉积,脂质类中医之痰;二为瘀血:坏死核心内产生凝血因子易引起血液高凝,形成的血栓类中医之瘀血[8]。
2 CHD血脂异常的治疗
2.1 西医治疗血脂异常
2.1.1 他汀类 他汀类减少内源性胆固醇合成,抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)活性,减少类异戊二烯中间体,增加肝细胞中的LDL-R表达,促进LDL-C 清除[9]。一项纳入10 003 例患者的荟萃分析[10]显示,胆固醇低于3.4 mmol/L 的CHD 受试者,与阿托伐他汀10 mg 组相比,80 mg 强化组主要复合终点(CHD 死亡、非致死性非手术相关心肌梗死及卒中)的风险相对降低22%。研究显示,观察他汀类药物对不同斑块容积的影响时,CT 血管造影显示干预后可使不稳定斑块转为稳定甚至消退。其主要不良反应为肌病,包括肌肉疼痛或血肌酸激酶浓度增加,最严重为横纹肌溶解[11-12],也可能出现糖尿病、出血性卒中的风险。
2.1.2 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布通过选择性阻断空肠刷状缘中的 NPC1L1 蛋白吸收,减少胆固醇肠道吸收,单药可降低LDL-C 15%~22%[13]。Oh 等[14]随机对照研究显示对比高强度他汀类单药治疗,中等强度他汀类联合依折麦布治疗经皮冠状动脉介入术后的稳定型心绞痛患者,冠状动脉粥样硬化的消退程度相似。Giugliano 等[15]研究显示,无论是否合并糖尿病的高危患者,他汀类基础上联合依折麦布可使急性冠状动脉综合征后的ASCVD再发率降低,且依折麦布可能有助于控制血糖。其主要不良反应为肝酶升高和肌病。
2.1.3 前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂 法国研究者在2003 年发现一家族性高胆固醇血症的家庭出现“PCSK9”突变,LDL-C 排出量远低于此基因片段未突变人群,后证实PCSK9 与胆固醇代谢有关[16]。PCSK9 由肝细胞合成分泌,是与LDL 竞争性结合LDL-R 的蛋白,阻止溶酶体降解LDL。PCSK9 抑制剂使LDL-R 表达增加,结合更多LDL-C 从而减少循环中LDL[17],现已成为降低LDL-C 和预防ASCVD 的第三个基石。国际指南[18]建议在未达到LDL-C 控制目标的心血管高危风险患者中使用PCSK9 抑制剂,代表为阿莫罗布单抗(alirocumab)和依洛尤单抗(evolocumab),单一使用或作为他汀类和/或依折麦布的补充疗法,可使广泛人群LDL-C 降低60%。FOURIER、OD-DYSSEY两项里程碑式大型试验证实,他汀类基础上加用alirocumab、evolocumab 经长期随访后发现:对比安慰剂组,LDL-C 降低幅度显著,且主要不良心血管事件(包括心肌梗死、卒中等)发生率也明显降低[19]。其常见不良反应为注射部位的不适感。
2.1.4 其他药物治疗 贝特类激活过氧化物酶体增殖物相关受体,是影响TG 代谢的最佳方法。荟萃分析表明,多存在于海鲜中的omega-3(n-3)脂肪酸、二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸可降低TG,同时增加高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol,HDL-C),体内含量较高的人群发生ASCVD 的 风 险 较 低[20]。Bempedoic acid 于2020 年获批,是一种具有与他汀类相同抑制胆固醇合成途径的新型分子,可适用于他汀类不耐受患者,Ⅱ期和Ⅲ期随机对照试验已证明可有效降低LDL-C,且对合并糖尿病患者群无恶化风险[21]。
2.2 中医药治疗血脂异常
2.2.1 中药制剂 LDL-C 据密度及大小可划分为大而轻LDL-C 和小而密LDL-C,后者具有更强的致动脉硬化作用。清脂化瘀方由黄芩、生蒲黄、黄精、虎杖、郁金等组成,具有清热燥湿、活血化瘀功效,沙琬婧等[22]研究表明针对CHD 属痰瘀互结证患者,他汀类基础上加用清脂化瘀方的干预组可降低血清小而密LDL-C、总胆固醇(total cholesterol,TC)、LDL-C 水平,并改善胸闷胸痛等中医证候。刘桉君等[23]研究发现痰浊内阻型稳定型心绞痛患者的临床症状在加用瓜蒌薤白桂枝汤的干预组减轻更显著,相比常规治疗组,TG、TC、LDL-C 的下降及HDL-C 升高趋势更明显。愈梗通瘀汤由生晒人参、生黄芪、丹参、全当归、广藿香等组成,具益气活血、清瘀化浊功效,孔玲玲等[24]将79 例急性心肌梗死患者分为尼可地尔滴注对照组、加用愈梗通瘀汤干预组,治疗后干预组TC、TG、LDL-C 优于对照组。
2.2.2 中成药治疗 目前国内临床上应用较广的为血脂康,核心成分是从中药“红曲”中提炼的,富含HMG-CoA 还原酶抑制剂、甾醇及黄酮类物质,降脂疗效显著。马骊珠等[25]研究表明复方血栓通胶囊联合阿托伐他汀治疗急性脑梗死患者,TC、TG、LDL-C 水平低于对照组,HDL-C 水平高于对照组。一项meta 分析[26]显示脂必泰胶囊联合常规西药在降低TC、TG、LDL-C、增高HDL-C 方面均优于单纯西药组,单药应用仅改善HDL-C 具有优势。孙晓丽等[27]研究发现龙生蛭胶囊能明显降低动脉粥样硬化小鼠模型血清中TG、LDL-C 水平,进而减小主动脉斑块面积。
2.2.3 针灸治疗 针灸治疗在血脂异常中具明显优势,于子璇等[28]的meta 分析显示针灸疗法可在常规疗法的基础上显著提高血瘀型CHD 治疗的总有效率,刺血疗法用于气滞血瘀型高脂血症,均显示为降低TC、TG、LDL-C 水平,提高HDL-C 水平。痰瘀互结型原发性高血压,采用隔药糊悬灸不仅可控制血压,还能降低TC、TG 水平[29]。金舒文等[30]将90 例高脂血症属痰浊阻遏证患者随机等分电针、药物、对照三组。对照组非经穴针刺,电针组施以电针丰隆穴,药物组口服血脂康。治疗后2、6 个月较治疗后相比,药物组TC、TG、LDL-C 升高,电针组无明显差异。
2.2.4 耳穴疗法 耳穴压豆法是中医防病治病中无创、便捷的一种疗法,通过捏压贴于耳穴上的籽持续性刺激,对机体功能的调节具有良效。张保珠[31]研究显示针对辨证属心血瘀阻型的CHD 患者,耳穴压豆联合益气活血化浊汤治疗后可使TC、TG、LDL-C 水平改善明显,且心绞痛症状缓解。曾博斯等[32]研究显示耳穴压豆合化痰通脉方使稳定型心绞痛患者血脂水平降低。刘永耀等[33]将96 例痰瘀互结型高血压合并高脂血症患者随机等分为西医治疗对照组、加用耳穴压豆联合半夏白术天麻汤合通窍活血汤干预组,治疗后TC、TG、LDL-C 均低于对照组。
3 小结与展望
综上所述,血脂是防治CHD 需关注的焦点,本文从中西医视角整理了CHD 血脂异常的相关机制认识及治疗方式,并列举了近几年新型调脂的研究成果。总体来说,相关试验证实了西药配合中医药使用可相得益彰,减少潜在风险可能。目前国内外多项研究显示西药(如他汀类、胆固醇吸收抑制剂等)治疗血脂异常疗效显著,且联合用药有较好效果。PCSK9 抑制剂的出现实现了从传统西医口服药物到长效皮下针剂注射降脂的转变,但目前靶向治疗方向的研究少见。现大多中医理论对于CHD 血脂异常聚焦于“痰瘀”,认为化痰祛瘀是关键治疗手段,而从不同病机探讨CHD 血脂异常的试验较少。因此,未来仍需要充分挖掘中西医药宝库,扩充靶向治疗及不同的中医疗法研究,为治疗心血管疾病提供理论支持以及为发现新的治疗手段提供线索。