靶向B细胞的生物制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展

张英杰 王春芳

1.右江民族医学院，广西 百色 533000；2.右江民族医学院附属医院检验科，广西 百色 533000

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以局部或者系统性免疫炎症为特征的弥漫性结缔组织病，临床表现多样，主要影响育龄期女性，患者男女比例为1 ∶9。研究证实，SLE的潜在发病机制可能与遗传、免疫、激素、感染及细胞凋亡等有关，这些因素之间相互作用，使SLE患者体内的免疫功能受损[1-2]。其主要特点是机体产生可累及多种组织、器官和系统的自身抗体和免疫复合物，主要以抗核抗体为主。研究表明B 细胞在SLE 的发病中起主要作用，这可能与其过度活化和增殖导致浆细胞产生大量自身抗体有关[3]。目前SLE 的临床治疗主要依靠糖皮质激素（glucocorticoid，GC）和免疫抑制剂，其能够减轻脏器损伤并降低病死率[4]。但是这些药物特异性较差，SLE 患者长期使用会产生严重的毒副作用。因此，寻找特异性更高、毒副作用更低的新型药物极其重要。靶向B 细胞的生物制剂是目前SLE 治疗一个非常有潜力的研究方向。本文针对目前已研发出的B 细胞相关的物制剂在SLE 治疗中的应用做一综述。

1 抗CD19/FcγRⅡb相关生物制剂

CD19 是B 细胞表面的一种跨膜糖蛋白，其广泛存在于前B 细胞到浆细胞的整个发育过程，可影响B 细胞的活化、信号传导及生长，并参与B 细胞内Ca2+的转运，故被普遍用作白血病、淋巴瘤及免疫系统相关疾病的诊断和预后评估，亦可作为免疫治疗的重要靶点。FcγR Ⅱb 是B 细胞表面的低亲和力IgG 受体，是一种可逆的B 细胞抑制剂。Obexelimab 是一种非消耗性人源化抗CD19 单克隆抗体，可提高对FcγR Ⅱb 的亲和力，能更彻底地清除B 细胞。CD19 与FcγR Ⅱb 共连接可抑制在SLE 发病机制中起重要作用的B 细胞[5]。Merrill等[6]在中度活动性SLE 患者中进行的一项关于Obexelimab 的Ⅱ期临床试验证实，该药物具有良好的耐受性和安全性。

2 抗CD20相关生物制剂

CD20 是成熟B 细胞表面的一种糖基磷酸化蛋白，其表达限于前B 细胞到记忆性B 细胞，不影响长寿命浆细胞。由于浆细胞维持抗体产生，给予CD20 抑制剂可几乎耗尽外周B 细胞，但免疫球蛋白水平没有显著降低。

2.1 利妥昔单抗（rituximab，RTX）

RTX 是一种选择性靶向CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，具有人IgG1 结构域和鼠类CD20 可变区，已成为表达CD20 的B 细胞淋巴瘤和类风湿性关节炎标准疗法中的一种药物。RTX 治疗SLE的机制是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和补体介导的细胞毒性作用（complementmediated cytotoxicity，CDC）来诱导细胞凋亡，通过持续消耗B 细胞来削弱自身免疫对机体的损伤。因CD20 普遍表达于B 细胞表面，不存在于造血干细胞、浆细胞和其他组织中，故RTX 能够有效避免广泛的免疫抑制，可在一定程度上减少感染的发生，提高用药安全性。在活动性SLE 患者中进行的两项关于RTX 的Ⅲ期临床试验中，疗效均未能达到主要终点[7-8]。上述两项试验的入组对象除了接受免疫抑制剂治疗外，均接受了GC 治疗，这可能影响了RTX 的作用。此外，相关观察性研究报道RTX 在难治性狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）和严重非肾脏性SLE 的治疗方面表现出良好效果[9]。2019 年欧洲风湿病联盟建议在严重肾脏、血液和神经系统受累的重症患者和难治性SLE 患者中应用RTX[10]，可使部分患者疾病活动性降低、完全或部分缓解疾病以及GC 用量减少。但是人抗嵌合抗体（human anti-chimeric antibody，HACA）的产生是应用RTX 的主要缺点，其可导致药物疗效下降，后续治疗失效，进而使治疗复杂化。一些专家目前正在研究RTX 与其他不同药物联合治疗SLE 的效果，但还需大量实验研究及病例报告验证。

2.2 奥瑞珠单抗（ocrelizumab，OCZ）

OCZ 是新一代Fc 段修饰的人源化抗CD20单克隆抗体，与RTX 相比，在SLE 患者中具有更高的ADCC 活性和更低的CDC 效应，而且不产生HACA。Mysler 等[11]在Ⅲ/Ⅳ类LN 中进行的一项关于OCZ 的Ⅲ期临床试验的初步结果表明OCZ 可能对LN 有一定疗效，但使用OCZ 治疗的队列严重感染的发生率较高，该试验提前终止。除此之外，其他几项关于OCZ 治疗SLE 的临床研究也因不同原因而提前终止。目前OCZ 在SLE 方面的应用还需要大量的临床研究来验证。

2.3 奥比妥珠单抗（obinutuzumab，OBZ）

OBZ 是最新一代具有糖修饰Fc 的完全人源化的Ⅱ型抗CD20 单克隆抗体，其与Ⅰ型抗CD20 抗体相比，免疫原性更低，对效应细胞上的FcγR Ⅲ具有更高的亲和力，故其具有更强的ADCC 和更好的直接B 细胞杀伤能力。Reddy 等[12]的研究证实，OBZ 在类风湿性关节炎和SLE 体外全血试验中诱导B 细胞毒性的效率至少是RTX 的2 倍。目前一项有关OBZ 用于治疗增殖性LN 的临床试验结果表明OBZ 有助于改善增殖性LN 患者的临床反应[13]。

2.4 奥法木单抗（ofatumumab）

ofatumumab 是完全人源化的Ⅰ型IgG1 抗CD20 单克隆抗体，已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、自身免疫性溶血性贫血和免疫介导的血小板减少症。部分病例报道说明其在不耐受RTX的SLE 患者中可取得较好的疗效[14]。一项对16 例接受ofatumumab 治疗的LN 患者进行的回顾性病例报道显示，在这些患者中有8 名肾脏功能部分或完全缓解，有12 名实现了B 细胞耗竭[15]。然而，尚无有效的临床试验证明ofatumumab 治疗SLE 的安全性和有效性。

3 抗CD22相关生物制剂

CD22 膜受体是一种B 细胞限制性黏附分子，其可与B 细胞抗原受体形成复合物，并作为抑制性辅助受体发挥作用。依帕珠单抗（epratuzumab）是一种抗人CD22 IgG1 抗体，可使B 细胞亚群的激活和分化受到抑制，但B 细胞数量不会显著减少。故与RTX 相比，其感染风险的概率相对降低。关于epratuzumab治疗SLE 的两项Ⅲ期临床试验（EMBODY-1 和EMBODY-2）均未达到主要疗效终点[16]。另一项研究[17]表明epratuzumab 可能是治疗中度至重度活动性SLE 的有效选择。epratuzumab 可能在SLE 患者中具有可接受的安全性，但是仍需大样本量和长随访时间的随机对照试验来验证其疗效。

4 B淋巴细胞刺激因子及增殖诱导配体相关生物制剂

B 淋 巴 细 胞 刺 激 因 子（B lymphocyte stimulator，BLyS）也被称为BAFF，其和增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）都是肿瘤坏死因子超家族中的一员，是由髓系细胞产生的重要的B 细胞存活和分化因子，可与BAFF 受体等相关受体结合，促进B 细胞存活、分化，在自身免疫中起关键作用[18]，进而参与SLE 的发生发展。

4.1 贝利木单抗（belimumab）

belimumab 于2011 年3 月获得美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品监管局（European Medicines Agency，EMA）的正式批准，用于治疗接受标准疗法的自身抗体阳性的活动性成人SLE 患者，这是50 多年来被FDA批准用于治疗SLE 的第一个生物制剂。belimumab是针对BAFF 的重组人IgG1-λ 单克隆抗体，其治疗SLE 主要是通过影响BAFF 与受体结合，使B细胞成熟和存活受到抑制，减少浆细胞的数目，最终减少自身抗体的产生[19]。关于belimumab治疗SLE 的5 项大型Ⅲ期临床研究已经证实了其疗效[20]。在对448 名LN 患者进行的一项Ⅲ期临床试验结果显示，belimumab 组发生肾脏有关事件或病死的风险比安慰剂组显著降低。因这一试验结果，belimumab 在2021 年3 月被批准用于治疗LN[21]。但是最近一项观察性研究[22]发现，在接受belimumab 治疗的受试者中，有9% 无肾脏病史的患者出现新发LN，7% 的既往LN 患者在治疗期间复发。这提示在应用belimumab 治疗LN 过程中应该密切监测患者是否有肾脏病进展的迹象。

4.2 阿他西普（atacicept）

atacicept 是完全人源重组融合蛋白，可结合并中和BAFF 和APRIL。一项对atacicept 失败试验的分析表明基线BAFF 和APRIL 浓度较大的患者使用该药物可能会受益更多[23]。一项为期24 周的Ⅱb 期临床研究虽未达到其主要终点，但证明了atacicept 在SLE 患者中的安全性和有效性[24]。日后还需要更多的试验来进一步研究其对SLE的疗效。

4.3 泰它西普（telitacicept）

telitacicept 是一种新型重组融合蛋白，可中和BAFF 和APRIL 的活性，从而抑制浆细胞和成熟B 细胞的发育和存活[25]。2020 年4 月，FDA 授予telitacicept 用于治疗SLE。2021 年3 月，中国国家药品监督管理局批准telitacicept 用于活动性自身抗体阳性SLE 成人患者的治疗。

4.4 比利莫德（blisibimod）

blisibimod 是一种抑制BlyS 的新型IgG1 单克隆抗体，具有肽和抗体的特征，其对BAFF 的亲和力更高。一项在中度至重度SLE 中使用blisibimod的Ⅱ期临床试验在第24 周时虽未达到其主要终点，但接受最高剂量blisibimod（每周200 mg）的患者在第20 周时的SLE 应答者指数（SLE responder index，SRI）-5 反应率差异有统计学意义[26]。一项评价blisibimod 治疗合并有LN 的SLE 患者的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验结果虽然未达到SRI-6终点，但是使用blisibimod 成功减少了GU 用量、蛋白尿的产生和生物标志物反应，且耐受性良好[27]。日后仍需研究来进一步验证其疗效，若被证实，可能是LN 治疗的新方向。

5 针对Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）

IFN-Ⅰ被认为是SLE 发病机制中的关键干扰素，但不同类别的IFN-Ⅰ可能在SLE 的调节中具有不同功能[28]。其中IFN-α 由B 细胞和浆细胞样树突状细胞产生，其可刺激B 细胞分化并通过产生BAFF 来促进自身抗体的产生[29]。故阻断IFN-α 信号传导通路可间接调节B 细胞，减少自身抗体生成。anifrolumab 是一种完全人源化单克隆抗体，其以高特异性和高亲和力与IFN-Ⅰ受体亚基1 结合，阻断IFN-α 和IFN-β 信号。一项关于anifrolumab 治疗SLE 的Ⅲ期临床试验达到了主要终点，但是在anifrolumab 治疗组中，带状疱疹的发生率比安慰组高[30]。虽然Ⅲ期试验证明了该药治疗SLE 的疗效，但是此药的安全性仍需进一步验证。

6 总结与展望

近年，随着对SLE 发病机制的深入研究，生物制剂作为治疗SLE 的新型药物，和传统疗法相比表现出更好的临床应用前景。因B 淋巴细胞在SLE 的发病机制中发挥着重要作用，故对B 细胞相关的生物制剂的研究是当前重点、热点及难点。生物制剂中目前只有belimumab 被正式批准用于SLE 的治疗，其他许多B 细胞相关生物制剂仍处于不同阶段的临床试验。虽然有些试验未能达到预期结果，但也显示出一定的疗效和临床应用前景。靶向B 细胞的生物制剂在SLE 患者中的作用仍有待确定，其长期安全性和有效性是一个持续争论的领域。未来需要研究人员进一步的研究来验证其疗效，期待为SLE 患者的治愈开启一条新的治疗道路。