含硼替佐米PAD、PCD、VRD方案治疗初治多发性骨髓瘤的效果及对细胞免疫指标、安全性的影响

陶 钟，朱熙君，刘应彬

多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生所致的恶性肿瘤，好发于中老年人，以骨髓内浆细胞克隆性增殖，导致溶骨性骨骼破坏，并分泌大量单克隆免疫球蛋白为特征[1]。多发性骨髓瘤起病缓慢，早期多无特异性症状，病情进展可导致相关组织或器官受损。对于多发性骨髓瘤临床常采用化疗的方法，但传统化疗方案疗效较差，中位生存时间不超过4年[2]。近年，随着自体干细胞移植技术的不断进步，免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等药物应用，有效提高了患者生存率[3]。硼替佐米是蛋白酶体抑制剂，目前在初治或复发难治性骨髓瘤中已被广泛应用，且多种含硼替佐米化疗方案可提高患者近期疗效，延长生存期[4]。鉴于此，本研究收集不同含硼替佐米化疗方案治疗多发性骨髓瘤患者的临床资料，对其临床效果及对细胞免疫指标、安全性的影响进行总结。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月—2019年12月我院收治的78例多发性骨髓瘤。①纳入标准：均符合多发性骨髓瘤相关诊断标准[5]；均为初诊患者；精神状态正常，依从性良好；无其他脏器恶性疾病。②排除标准：临床资料缺损或丢失；无法耐受化疗者；全身状况差及合并其他重大系统性疾病；合并糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎等慢性疾病。按不同化疗方案将患者分为VRD(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)组26例、PCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)组18例、PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)组34例。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 ①PAD组：给予PAD化疗方案，第1、4、8、11天给予硼替佐米(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20170016)1.3 mg/(m2·d)静脉推注；第1～4天给予阿霉素10 mg/(m2·d)静脉滴注；第1～4、8、11天给予地塞米松20 mg/d静脉滴注。②PCD组：给予PCD化疗方案，硼替佐米用法用量同PAD组，第1、4、8、11天给予环磷酰胺400 mg/(m2·d)静脉滴注；第1～2、4～5、8～9、11～12天给予地塞米松20 mg/d静脉滴注。③VRD组：给予VRD化疗方案，硼替佐米用法用量同PAD组，第1～14天给予来那度胺20 mg/d口服；第1、8、15天给予地塞米松40 mg/d静脉滴注。3组均以21 d为1个疗程，治疗至少6个疗程。

1.3观察指标

1.3.1近期临床疗效：按国际抗癌协会制定的肿瘤缓解标准评估[6]：①完全缓解为肿瘤消失，血尿相关指标为阴性，骨髓内浆细胞<5%；②部分缓解为肿瘤缩小>50%，血清M蛋白量降低50%以上；③稳定为肿瘤缩小<50%；④恶化为肿瘤增大至少25%或出现新病变。总有效率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

1.3.2细胞免疫指标：治疗前后抽取两组空腹外周静脉血2 ml，置于抗凝管中，24 h内染色处理，在另一抗凝管中加入20 μl T淋巴细胞亚群试剂与50 μl抗凝全血，混匀，暗置15 min，加入10倍稀释FACS溶血素450 μl，温室暗处静置反应15 min。1 h内采用美国BD公司生产的流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及调节性T淋巴细胞(Treg)水平。

1.3.3不良反应：比较3组周围神经病变、肺部感染、血小板减少、白细胞减低、消化道反应、疱疹等不良反应发生情况。

1.3.4远期生存情况：对患者进行1～20个月电话或门诊随访(随访截止时间2021年8月)。根据患者随访资料，计算总生存率(从确诊至患者死亡或者末次随访时间)和无进展生存率(一线治疗开始至疾病进展或者患者死亡的时间)。

1.4统计学方法 本研究采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，比较采用F检验或t检验；计数资料以率(%)表示，比较行χ2检验；α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1近期临床疗效比较 VRD组完全缓解9例、部分缓解10例、稳定4例、恶化3例，总有效率为88.46%。PCD组完全缓解6例、部分缓解3例、稳定2例、恶化7例，总有效率为61.11%。PAD组完全缓解8例、部分缓解9例、稳定4例、恶化13例，总有效率为61.76%。VRD组总有效率高于PCD组和PAD组(P<0.05)；但PCD组与PAD组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2细胞免疫指标比较 治疗后，3组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg水平均较治疗前增高(P<0.05)；但治疗后3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3不良反应发生率比较 VRD组周围神经病变发生率明显高于PCD组和PAD组(P<0.05)；但PCD组与PAD组比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组肺部感染、血小板减少、白细胞减低、消化道反应及疱疹发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。上述不良反应经对症处理后症状均有所缓解或恢复。

2.4远期生存情况比较 VRD组总生存率、无进展生存率分别为80.77%、38.46%，PCD组分别为72.22%、27.78%，PAD组分别为70.59%、26.47%；3组总生存率、无进展生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

多发性骨髓瘤主要起源于骨髓中浆细胞，可损伤相关靶器官，诱发肾性贫血、感染、溶骨性破坏等。若不及时治疗，会导致骨组织严重损伤。临床治疗多发性骨髓瘤的主要方法为自体干细胞移植，但大部分患者因年龄较大，而不适于该方法治疗，另外新药物的研发亦使得该病治疗更为有效[7]。烷化剂是治疗多发性骨髓瘤的常用药物，但疗效较差，且毒副作用大，近年来，随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等的应用，大大提高了患者预后生存质量[8]。硼替佐米是可逆性的蛋白酶体抑制剂，可通过结合蛋白酶活性位点，避免泛素化蛋白降解，进而发挥抗肿瘤作用。研究发现，以硼替佐米为基础的联合化疗方案可提高多发性骨髓瘤治疗效果，具有很好的协同及延长生存期作用[9]。

临床最早报道联合化疗方案为硼替佐米联合地塞米松，根据药物作用的细胞及分子机制，大量学者逐步在原有化疗方案基础上增加不同药物，形成PAD、PCD、VRD等方案，但各方案临床疗效、不良反应等报道不一[10]。本研究发现，与PAD、PCD组比较，VRD组近期疗效更好，与ARAI等[11]研究结果相符。罗泉芳等[12]报道，亦发现硼替佐米等三药联合疗效明显优于两药联合，其中PAD、PCD疗效比较无显著差异。本研究与上述报道相符，但有效率略高于上述文献，其原因可能与纳入样本量偏小，且均为初治病例有关。

多发性骨髓瘤病情发生、发展与T淋巴细胞亚群失衡有关，CD4+/CD8+、Treg水平下降，可抑制患者细胞免疫功能，而Treg属于调节性T淋巴细胞，具有诱导免疫、免疫抑制作用[13]。本研究中，治疗后，3组细胞免疫功能均明显改善，但治疗后组间比较无差异。说明以硼替佐米为基础的联合化疗方案均可有效改善患者免疫功能。推测其原因可能为硼替佐米解除了机体免疫抑制的微环境，进而降低肿瘤负荷，改善机体免疫功能[14]。此外，本研究发现，VRD组周围神经病变发生率最高，其余不良反应与PCD组、PAD组比较无差异；进一步比较3组总生存率、无进展生存率发现，组间亦无差异，与张婷等[15]报道相符。

综上所述，含硼替佐米PAD、PCD、VRD方案治疗初治多发性骨髓瘤均具有一定疗效，以VRD方案更为突出，但需注意周围神经病变等不良反应。