无针注射技术的应用研究进展

李思璇，孙雪峰，王一丹，张红石

长春中医药大学，吉林 130117

无针注射（needle-free injection）是指使用不带针头的注射器，利用动力源产生瞬时高压，使注射器内的药物通过喷嘴形成高速、高压的喷射流，从而使药物通过皮肤外层到达皮下、皮内等组织层释放药效的一种新兴的注射方法。与静脉注射给药途径相比，经皮给药的侵入性更小，可提高病人依从性。与口服给药途径相比，经皮给药可防止药物经胃肠道时失活或降解[1]。无针注射可省去更换针头等流程，避免交叉感染，同时减少了医疗垃圾处理的不便和费用，也可减少针刺伤发生率，有更快的给药速度，可以克服病人对针头的恐惧。无针注射技术最常用于疫苗和胰岛素注射，但随着工程学和医学的进步，该技术应用范围逐渐扩大。现对无针注射技术在临床注射领域中的应用进行整理分析，旨在增进医护人员对无针注射发展现况的了解，为今后该领域研究做好理论支撑。

1 无针注射技术的国内外发展现状

1.1 国外发展现状 20 世纪30 年代初，长岛机械工程师Arnold Sutermesiter 注意到，当高压管道发生小泄漏时，有些柴油意外注入工人手中。当医生进行穿刺检查时，在工人皮下和骨头周围发现柴油[2]。此后不久，Sutermesiter 和美国的Robert Hingson 医生开始对喷气式注射原理进行研究，并于1933 年制作出了世界上最早的无针注射器。无针注射器每小时约能进行100 次注射，故在二战期间被军队用以开展大规模的预防接种，但由于一些关键技术缺陷，如药剂定量、药物递送效率等问题，未能普及[3]。1992 年，无针注射器经过多次改进在美国获批上市。

1.2 国内发展现状 我国20 世纪80 年代引入无针注射的概念。1985 年，孙振寰[4]申请了第1 个无针注射器专利，其原理是利用杠杆动力产生高压将药液注射入人体，该注射器拟用于进行大规模的疫苗接种。我国第1 支无针注射器生产于2012 年，获得了国家食品药品监督管理局审批。我国无针注射行业发展迅速，目前已经成为世界上为数不多可以生产无针注射器的国家。由于人口基数大，综合国力强，注射操作需求高，无针注射在我国有着巨大的发展潜力和市场应用。目前，我国已有400 多项无针注射器专利。

2 无针注射技术分类及原理

无针注射需依托无针注射器，无针注射器按动力的不同可以分为弹簧动力、激光动力、洛伦兹力动力、高压气体动力、冲击波动力等[5]。按形态可分为枪式和笔式，其中，枪式主要为气动，用于集团群体的免疫注射；笔式主要以弹簧为动力，用于胰岛素、生长激素等注射，也适合个人家庭使用[6]。除基于能量储存和来源的分类外，无针注射器也可以根据药物的存在形式（液体或粉末）、给药部位（皮内注射、皮下注射和肌内注射）、可重用性（一次性使用型和重复使用型）、预期用途（自我给药或由接种者注射等）、预期市场（人用或兽用）和注射室的填充方式（小瓶连接工具上或填充于工具外）分类[7]。无针注射器主要借助产生高压的动力源将药物以极高的速度从注射器喷嘴处形成高压射流，以弥散的方式将药物射入皮下。通过对射流速度的调节，可以改变药物从皮内到肌内的输送深度，其中喷嘴直径是最关键的几何参数[8]。随着技术的发展，新型喷气注射器已经可以根据药物作用的皮肤厚度和目标深度调节参数。

3 无针注射技术的临床应用

3.1 在胰岛素注射领域的应用 胰岛素是由胰脏内的胰岛β 细胞受刺激分泌的激素，是机体内唯一降低血糖的激素，可促进糖原、脂肪、蛋白质合成，主要用于治疗糖尿病。1986 年国外开始研究无针注射胰岛素的技术，发现使用无针注射器时胰岛素吸收更快[9]。2016 年版《中国糖尿病药物注射技术指南》总结了使用无针注射器注射胰岛素的诸多优点[10]。2020 年我国发布《糖尿病患者胰岛素无针注射操作指引》，对胰岛素无针注射操作流程、常见问题及处理方法、质量控制与管理、健康教育四大主题达成共识[11]。

Xing 等[12]选取了62 例2 型糖尿病（T2DM）病人比较了无针注射胰岛素和甘精胰岛素笔对血糖控制的效果，所有病人均给予甘精胰岛素7～14 d，洗脱后交叉。研究人员发现接受较高胰岛素剂量的病人使用无针注射器时，胰岛素平均使用剂量减少了近5 U/d，使用的胰岛素剂量越高，这种差别越明显。Ji 等[13]对427 例2型糖尿病病人开展了一项为期16 周的基础胰岛素或预混胰岛素治疗，选用糖化血红蛋白（HbA1c）和低血糖发生率评价胰岛素无针注射器的有效性和安全性，结果显示，无针注射组达到血浆胰岛素峰值的时间短，皮肤发红、皮下出血和瘀斑发生率与有针注射组相似，安全性和有效性更好。吴卫明等[14]选取了60 例1 型糖尿病（T1DM）病人，比较使用无针注射器与使用胰岛素笔注射的血糖达标情况、糖化血清蛋白控制情况、舒适感、满意度、治疗依从性及卫生经济学等指标，结果均为无针注射组表现更佳。郭红梅等[15]对7 例胰岛素过敏的病人先后使用有针及无针注射方式进行胰岛素治疗，重点观察了注射后病人出现的红晕和丘疹直径及红晕、丘疹、瘙痒症状持续时间，结果显示，无针注射方式可改善病人胰岛素局部过敏症状。Kong 等[16]对病人试验结束后是否愿意使用新型无针注射器进行调查，仅36.8%的病人在完成研究后更倾向于使用无针注射器，可能与病人使用无针注射器时间短以及他们对原本的有针注射方式能够耐受有关。

无针注射方式可以减少局部不良反应，提高病人依从性，显著减少实现良好血糖控制所需的胰岛素剂量，药物浓度更快到达峰值，监测血糖控制情况的指标更优。但也有研究显示，无针注射器引起的疼痛并不比皮下给药少，且比传统胰岛素笔使用方法更复杂[17]。一项全球注射技术问卷调研结果表明，合理的注射技术对良好的糖尿病管理至关重要[18]。在注射手法和按压力度方面要建立更明确的规范，胰岛素几乎不能经皮吸收，操作不当会影响治疗效果。瘦弱者在使用无针注射器时常可造成皮肤青肿，使用抗凝药物或血小板低的病人会发生皮肤大面积青紫。未来可以在促进胰岛素无针注射程序标准化、集中培训和检查方面，使不同部门、不同机构以相同的标准提供无针注射，研究不同型号的无针注射器对胰岛素用量的影响。此外接受大剂量胰岛素治疗的病人体重增加、水肿和抗体产生的风险也会增加，可以研究无针注射方式对长期治疗效果和不良反应的影响。

3.2 在疫苗注射领域的应用 疫苗分为灭活病毒疫苗、核酸疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗和减毒活疫苗[19]。从长远来看，一种安全、有效的疫苗对于控制和防止疫情再次暴发具有重要意义[20]。根据疫苗的给药途径，无针免疫分为皮肤免疫和黏膜免疫两大类。使用无针注射器免疫接种的药物形式主要有液体喷气式注射（liquid-jet injections）和粉末喷射注射（powder injections）。无针免疫可以使药物分散更广泛，增加组织中免疫细胞（如淋巴细胞）和疫苗抗原的接触体积[21]，其能消除注射疼痛和针头恐惧症，药物递送效率更高，成本更低，对疫苗适应性更好，目前已被多个公共卫生组织提倡用于疫苗接种[7]。

Shapiro 等[22]的随机对照试验首次从细胞反应层面对无针注射疫苗的效应进行评估，证实无针注射流感疫苗与有针注射相比，在血清转化和血清保护率等方面等效。尽管无针注射会引起局部发红、肿胀[22]，病人仍更愿意使用无针注射器。Bavdekar 等[23-24]对麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、白喉、破伤风、百日咳、乙型肝炎和b型流感嗜血杆菌结合物（五价）疫苗的接种进行临床研究，证实无针注射与有针注射免疫原性相同，但局部注射反应较有针注射多。数据安全委员会注意到无针注射部分疫苗时注射部位出现不良反应（尤其是中度和重度不良反应）的频率更高（未导致严重或长期后遗症），出于安全考虑，第2 项研究被提前终止。对已有的数据进行描述性分析发现，五价疫苗中包含的全细胞百日咳疫苗和铝佐剂可能是导致无针注射局部反应数量更多的原因[23-24]；很多儿童因害怕有针注射而未接种疫苗。Alberer 等[25]为确定无针注射器对疫苗接种覆盖率的影响，在卡拉奇开展了一项大规模的脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）工作并对结果（33 815 个家庭）进行了聚类研究，发现使用无针注射器和积极的社会动员活动有利于实现疫苗接种的高覆盖率。目前，脱氧核糖核酸（DNA）和循环核糖核酸（RNA）疫苗的无针免疫仍在研发中，主要限制是动物和人类细胞中的遗传物质摄取不足[7]。Alberer 等[25]的研究证明，当使用无针装置给药时，基于信使核糖核酸（mRNA）的预防性疫苗可诱导人体针对病毒抗原增强功能性抗体，但有针注射器注射则没有该反应。

对于疫苗进行无针免疫的效果评价主要围绕免疫原性（如血清转化、血清保护、抗体滴度）、主动或被动的局部和全身不良事件展开。局部不良事件，如红肿、疼痛，可能与注射器的参数设定和药物性质有关。研究发现，疫苗在离开注射孔进入人体时，速度可达离开注射器时的4 倍，而注射器的孔径直径越增大，炎症面积增加[26]。人体表皮层有大量免疫细胞，将注射深度控制在表皮层也可能导致无针免疫不良反应增加。我国免疫计划惠及全国人民，但疫苗注射仍采用传统有针注射方式，可能与无针免疫时不良反应较多有关。目前我国无针免疫主要针对动物开展，取得了较好效果，未来在控制不良反应的情况下，有望在人群中进行无针免疫，发挥这种新型注射方式的优势。

3.3 在麻醉药注射领域的应用 麻醉药注射在各类手术及许多治疗中必不可少，其种类众多，效用较广，但应用麻醉药本身也会引起针刺伤、炎症以及黏膜刺激。随着技术进步，有望通过无针注射克服以上问题。目前，无针注射麻醉药主要用于局部麻醉。无针注射麻醉药展现出很多优势，但因其疗效不一致和不可预测的并发症，如出血、味觉不适和疼痛等，很少在牙科实践中使用。进行口腔局部浸润麻醉时必须阻断牙尖小神经末梢[27]，这对于无针注射器和注射技术等是一个挑战。

有学者总结分析无针注射麻醉药的效果发现，使用无针压力注射器皮下递送氨基酰胺可作为动脉穿刺期间缓解疼痛的有效替代方法，在小儿外周静脉置管前无针注射1%利多卡因进行预麻醉对于减轻3～16岁儿童疼痛有效[28-29]。Caltagirone 等[30]招募了58 例需要进行腰椎穿刺的0～4 个月患儿开展研究，发现无针注射利多卡因后进行的腰椎穿刺成功率是应用麻醉药膏后的2 倍。陈明星等[31]将240 例做美容治疗的病人随机分为两组，观察组使用无针注射器注射2%利多卡因注射液进行治疗前表面麻醉，对照组治疗前使用复方利多卡因乳膏进行表面麻醉，结果显示，无针注射进行麻醉起效时间更短，效果更好，且过敏率等副作用更低。希腊1 所牙科学校招募了63 名志愿者进行随机对照试验，目的是比较在口腔进行无针麻醉与常规有针麻醉的疗效、可接受度和偏好，结果显示，常规麻醉的效果持续时间更长，经历疼痛的参与者更少[32]。Ocak 等[33]对28 例病人进行口腔麻醉临床试验，结果表明，病人更愿意接受无针注射的方式，但无针注射时会发出“砰”的声音使病人紧张，麻醉效果也不如常规麻醉。另一项研究结果显示，无针注射麻醉药方法和传统注射方法对麻醉期间的疼痛控制程度差别不大，且传统浸润麻醉导致的麻醉时间更长[34]。Hameed 等[35]使用电动牙髓测试仪评估无针注射的麻醉效果，用视觉模拟量表评估病人疼痛度，结果显示，对牙髓治疗期间出现症状的不可逆牙髓炎病人而言，无针压力注射技术可以减轻根管治疗过程产生的疼痛。

注射部位和注射角度会影响无针注射麻醉药的疼痛反应[27]，而药物剂量和浓度对无针注射治疗效果和疗效的持久性有影响[36]。部分预麻醉试验研究对象为婴儿，较难区分他们的疼痛和焦虑反应。无针喷射注射器的麻醉时间比传统注射器短，可能是由于注射麻醉剂后在组织扩散过程中发生的药代动力学过程所致，非神经组织、浸润区域的毛细血管和淋巴管也会吸收药物，这会减少到达神经的药量。同时，由于药物扩散快，麻醉起效时间缩短，无针注射方式很适合短时间的牙科治疗，如小型牙周临床手术和I 类牙科修复，但这种注射方法对医生的技术和经验要求较高。未来研究应进一步评估无针注射时，不同剂量的利多卡因以及其他麻醉药的麻醉时间，不同区域接受压力麻醉的效果，以及其在儿童和成人病人不同手术中的有效性。

3.4 在皮肤病治疗领域的应用 皮肤能抵御外界各种刺激，是保护人体的屏障，这一屏障最关键的部分是表皮角质层。经皮给药具有接触性好、给药面积大等优点，是临床皮肤病治疗领域极为关注的研究课题[37]。无针透皮喷射注射利用二氧化碳、氮、氦等惰性气体作为药物输送的动力源，惰性气体和液体药物混合并雾化，形成具有足够能量的小液滴，将药物输送至皮肤。喷射注射技术提高了药物浓度和透皮速率，能实现无创经皮给药，其营养物质及药物吸收率高于普通涂抹，对皮肤美容及皮肤病的治疗具有独特优势，且临床疗效显著、持久。目前，无针注射技术应用于病理性瘢痕、多汗症、银屑病、尖锐湿疣和免疫治疗[38]，也可用于治疗黄褐斑、痤疮及急慢性炎症性皮肤病等皮肤问题，对于面部皮肤年轻化等也有一定效果[39]。

Kim 等[40]进行了一项无针经皮气动注射肉毒杆菌神经毒素治疗腋窝和掌底原发性多汗症的有效性和安全性研究，结果证明，通过控制注射压力和用药剂量，无针注射技术能够有效和安全地减少腋窝和掌跖皮肤的出汗症状。一项治疗面部脂溢性皮炎的研究表明，使用无针注射技术连续透皮传递小分子量药物维生素B6、甘草酸化合物、甲硝唑和透明质酸是一种安全、低毒性可居家自行使用的治疗方法[41]。董健等[42]选取了110 例毛囊虫皮炎病人进行随机分组，研究蓝光治疗联合无针水光导入甲硝唑注射液的疗效，结果显示，无针水光组临床有效率更高，随访3 个月的复发率更低。陈诚等[43]对50 例具有明显临床症状的瘢痕病人进行随机分组，对比无针注射曲安奈德与常规方法注射曲安奈德对瘢痕的临床疗效，结果显示，无针注射器组对瘢痕的宽度和柔软度的改善程度优于对照组。方帆等[44]将40 例患有腋臭的病人随机分为有针注射组和无针注射组，采用A 型肉毒毒素进行腋臭治疗，结果显示两种方法总体疗效差异不明显，无针注射更安全且病人舒适感和依从性更好。Gökkaya 等[45]使用无针注射器注射富血小板血浆，研究其对血小板浓度的影响，发现无针注射虽然侵入性减小、疼痛减轻，但会破坏血小板形态，将药物装入注射器和通过皮肤时也会损失约9%的血小板。也有研究发现，使用无针器械进行皮肤穿刺活检可能会产生潜在组织学伪影，并建议不要使用无针系统进行儿科皮肤活检[46]，但该结论尚无同类型的临床试验予以跟踪证明。

在皮肤病治疗重塑应用中，无针注射推进药物时的微喷射会在组织中产生微损伤，可以激活生长因子[7]。保护和修复皮肤屏障功能的研究是皮肤病学领域的一个热点，也是许多皮肤病治疗的基础。无针透皮喷射注射技术越来越受到皮肤科医生的重视，它代表了一种新型的药物输送方式。目前，需要对无针透皮喷射注射器进行进一步研究，进一步明确其原理及扩大其在皮肤病学中的应用范围。应进一步研究其设备在皮肤病学中的潜力，确保临床实践的安全和有效性。未来有望以无创注射手术取代微创注射手术，这将为皮肤屏障功能障碍性皮肤病的临床治疗带来新的希望。

4 小结

目前，使用无针注射器的药物主要为蛋白质和多肽类药物（如胰岛素）、疫苗、小分子药物等。无针注射时发生疼痛、水肿或血肿、瘀伤的频率更高，但造成这些反应的原因尚不明确。使用的药物特性不同，无针技术展现出的效果和安全性不同。无针注射器型号众多，注射口径各不相同，使用时注射角度、力度以及注射部位均会影响研究观察指标；且人群自身免疫情况、疾病严重程度也可能对研究结果造成影响。护理人员可以着力研究无针注射时不同部位、不同角度以及不同型号的注射器对治疗效果的影响，跟踪新技术的长期效果和不良反应情况；应多学科交叉积极开展多中心、大样本量的随机对照试验，多方面评价用药安全性和有效性；产品设计上应注重病人使用感受，使之更贴合老年人等弱势群体的需求；还需研究药物确切的渗透和扩散机制，验证注射时药物是否保持完整，并研究组织的力学性能，如孔隙度、硬度和韧性对药物分散特性的影响。