心房心肌病与缺血性卒中的研究进展

2022-11-24张峥李佳雨白元

中国介入心脏病学杂志 2022年3期

张峥李佳雨白元

心房颤动（房颤）是一种常见的心脏疾患。随着对房颤机制研究的深入，心房心肌病（atrial cardiomyopathy，AC）的概念被提出并逐渐引起重视，其病理生理过程不仅涉及心房重构，还涉及多种重要的分子生物学改变。目前普遍认为房颤与AC是相互促进的关系［1-2］，即长期房颤尤其是永久性房颤最初会导致心脏电生理状态重构，随后会导致心脏纤维化尤其是心房纤维化，最后导致AC。更值得注意的是，研究者逐渐发现AC与缺血性卒中关系密切，其中大多数为隐源性卒中，且机制复杂多样。近期在该领域的相关研究较多。本文结合目前的相关文献，对AC与缺血性卒中的研究进展做一回顾。

1 研究背景及定义

1. 1 AC的研究历史与定义

对于AC的认识，最早可以追溯到1972年Williams等［3］发现一个心脏传导阻滞家系，随着病程发展最后出现窦性停搏，之后对其进行的心脏尸检发现心房心肌存在间质纤维化，由此提出了AC的概念。Zipes等［4］首先认识到房颤通常伴有心肌病等多种疾病。快速房颤会诱发AC，最终导致心房的电生理特性和解剖结构重构，这些变化又会促进房颤的持续。因此考虑房颤和AC有相关性。

2011年董梅等［5］将心肌病划分为心室心肌病与AC。在此基础上，2018年对AC的影像学特征又进行了进一步的阐述［6］，可以利用影像学手段发现心房的早期功能重塑。由此，国内学者对AC的关注逐年增多。

2016年欧洲心律学会/美国心律协会/亚太心律学会/拉美心脏起搏与电生理协会发布共识［7］，对AC做出详细定义，即任何导致心房结构、形态、收缩力、电生理特性其中一种或多种复合改变，并且这些改变可能引起心房重构、传导异常等临床相关症状的一类心房疾病。

1. 2 缺血性卒中的定义

2013年美国心脏协会/美国卒中协会发布指南［8］，将缺血性卒中的性质限定为局灶性缺血，并将其定义为由局灶性脑梗死、脊髓梗死或视网膜梗死引起的神经功能障碍。根据缺血性卒中的病因可以利用TOAST分型进行分类，其中包括大动脉粥样硬化、心原性栓塞、小动脉闭塞、其他明确病因的卒中以及病因未明的卒中，即隐源性卒中［9］。对隐源性卒中患者进行进一步诊断治疗，若仍无法明确病因，则称为不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）。

1. 3 AC与缺血性卒中相关性的讨论

近年来，AC与缺血性卒中相关的研究增多。一项系统回顾性研究表明，在ESUS发生后，2009例患者的心电图指标、影像学指标以及血清生物学指标上均普遍检测出不同的AC标志物［10］。Su等［11］纳入1444例非房颤患者，观察心房的氟代脱氧葡萄糖成像发现，AC患者的心房活动率更高，而高心房活动率患者既往缺血性卒中的患病率更高。以上研究均表明AC与缺血性卒中有可能存在相关性。

2 AC引发缺血性卒中的可能机制

既往研究认为，房颤发作会导致局部血液瘀滞，在左心耳形成血栓，随血流进入颅内血管并发生栓塞（尤其是在窦性心律恢复，心房收缩同步恢复时），从而导致卒中。现在认为，CHA2DS2-VASc评分中所有与卒中相关的预测因素都会导致AC。因此，心肌病可能是房颤患者卒中的独立预测因素［12］。在诊断不足的AC患者中，房颤可能只是AC的一种表现，还存在其他使AC患者引发缺血性卒中的原因，即AC引发缺血性卒中可能存在多种机制。

2. 1 房性心律失常

心脏的正常工作得益于窦房结的规律起搏。而心脏的异位起搏则可能诱发一系列心脏相关疾病。既往有研究显示，频发房性早搏（atrial high-rate episodes，AHREs）作为一种经典模型，可直接导致栓塞性卒中的发生［13］。此外，AC与血液高凝状态可以直接引发栓塞性卒中，同时AC也可导致AHREs进而引发栓塞性卒中。心脏植入式电子设备检测到房颤发作与无房颤病史及抗凝治疗患者的缺血性卒中相关［14］。一旦AHREs发生，会导致心房收缩功能障碍乃至停止，从而进一步增加血栓栓塞的风险。

既往研究表明，室上性异位搏动（supraventricular ectopic beats，SVEBs）与心脏纤维化密切相关［15-16］。Hisamatsu等［17］研究发现，SVEBs可能是AC的标志物，SVEBs升高导致缺血性卒中发生风险增高。多项关于24 h动态心电图的研究发现，隐源性卒中与过度室上异位活动（excessive supraventricular ectopic activity，ESVEB）有关，不仅仅局限于房颤和心房扑动［18-19］。同时，ESVEB与脑白质高信号和颅底动脉粥样硬化均存在关联，这两项指标均是缺血性卒中重要的检测指标［17，20］。

进展性房内传导阻滞（advanced interatrial block，A-IAB）也被认为是无房颤记录患者卒中的风险标志。Bayés-De-Luna等［21］发现，A-IAB与房颤和缺血性卒中相关。房颤和A-IAB都是卒中的标志，二者的解剖学基础都是纤维性AC导致的心房电机械不同步、功能障碍和左心房重构，使血液高凝和瘀积。在A-IAB患者中，特别是晚期结构性心脏病患者和老年患者，常可见明显的心房纤维化。在心脏病终末期患者中可发现，A-IAB通常是纤维化AC的标志物［22］。而心房电机械不同步则进一步导致左心房电不均一性和左心房机械功能受损，从而易发生房颤。

Turakhia等［14］观察到，187例植入了心脏起搏器的缺血性卒中患者，在卒中事件发生前进行了120 d的连续心律监测，绝大多数患者在整个观察期内没有发生房颤。由此发现房颤的发生与缺血性卒中之间缺乏时间上的关联。但有研究者注意到房颤数小时后至30 d内有时间依赖性的卒中风险，这个时间范围大致与房颤诱发AC的发生和恢复有关［23］。在起搏器患者症状性房颤和卒中评估及减少房颤的心房起搏试验［24］中观察到，卒中患者仅有8%在卒中前30 d内发生房颤事件，发现亚临床房颤与卒中之间不存在时间关联。IMPACT 研究［25］同样发现房颤与卒中缺乏时间上的联系。因此，AC导致的房性心律失常可能与卒中的发生存在相关性。对该现象的一种可能解释是，与AC相关的某些因素如心房收缩力下降和心房内皮功能受损，在无房颤存在的情况下也可引发卒中［12］。

2. 2 心房收缩能力下降

心脏的功能正常得益于心房与心室的正常舒张收缩，而心房纤维化会导致心房收缩功能异常。心房纤维化与卒中的关系在多篇文献中均有报道。有研究显示心房纤维化是房颤引发卒中的首要原因［26］。Daccarett等［27］利用延迟增强核磁共振成像技术判断左心房结构重塑程度，并以重塑程度分型对已经发生缺血性卒中的房颤患者进行核磁共振成像检测，发现其左心房纤维化程度明显更高。Floria等［28］指出，AC导致心脏纤维化从而促进房颤，进而引发卒中，而由AC引起心脏结构重塑导致的心脏纤维化也与卒中风险有关。

在一项横断面研究中［29］，超声心动图测量的低左心房射血分数（left atrial emptying fractions，LAEF）与核磁共振成像中脑血管损伤的证据相关。但也有证据表明心房收缩力下降与房颤并无明显关联。Habibi等［30］评估了左心房机械功能的基线测量标准与随后的缺血性卒中风险之间的关系：所有参与者在基线时都没有明显的血管疾病。通过心脏核磁共振成像测量左心房相位容积、LVEF和左心房应力峰值，评估了许多心房机械功能的指标，其中左心房应力与卒中没有明显的相关性。鉴于脑血管事件的数量相对较少，一些分析可能证据不足，而其中的一些指标（如LVEF），在更大的样本中可能与卒中的风险显著相关［31-32］。在几项基于人群的队列研究中，超声心动图显示左心房增大、心电图显示左心房异常和N末端B型脑钠肽前体升高与缺血性卒中无关［28-29］。因此，仍需要大样本临床试验证实心房收缩能力下降对缺血性卒中的影响。

2. 3 内皮细胞损伤与黏附因子改变

卒中发生的一个关键因素就是血栓形成。心房舒缩功能改变或AHREs均较大程度地改变了血流状态［33］，而在房颤中，内皮细胞损伤与黏附因子变化则是并存的状态［34］。在房颤的情况下，血液成分发生明确改变，包括血小板、凝血因子、纤维蛋白溶解系统、炎性标志物以及与血栓形成直接或间接相关的物质。房颤时心房内发生的血栓通常为红色血栓，而动脉中发生的血栓通常为白色血栓，这提示我们抗凝在预防房颤的过程中起着尤为重要的作用。Martin等［35］发现，虽然房颤患者的卒中涉及左心房栓塞以外的其他机制，但心房组织的病理改变（例如纤维化或心血管内皮细胞功能障碍）以及血栓形成的增加可能会在未发生房颤的情况下诱发卒中，该试验中发生缺血性卒中的患者在持续监测期间超过一半未发生房颤。同时血液中黏附因子的变化有助于血小板和白细胞与心内膜的黏附性增加，一些在CHA2DS2-VASc评分中出现的因素也会在分子水平引起心肌细胞与内皮细胞的代谢变化，从而使得某些黏附因子的表达增加，血液中黏附因子的水平发生变化［36］。

综上，多项研究均发现房颤与缺血性卒中无直接关联，而与CHA2DS2-VASc评分中所有的因素均有关联，这些因素均可导致AC。但AC与缺血性卒中直接关系的验证仍需要大样本观察性研究来证实。

3 AC导致缺血性卒中的预防方法

3. 1 药物抗凝

对于有房颤的AC患者，2019年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心律学会针对2014年房颤患者治疗指南的重点更新［37］建议，对CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤患者应进行抗凝治疗。对于非瓣膜性房颤患者，推荐使用新型口服抗凝药达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。在涉及房颤患者的随机试验中，新型口服抗凝药在预防缺血性卒中方面的表现与华法林相似，同时显著降低出血性卒中风险，因此总卒中风险和死亡率减少。不适合使用维生素K拮抗剂（如华法林等药物）的患者在使用阿哌沙班后，比阿司匹林更显著地减少了缺血性卒中的风险，而出血性卒中风险也没有显著增加［38］。综上，新型口服抗凝药在一级卒中和二级卒中预防中均具有较高的获益［39］。

针对无已知房颤的AC患者治疗，减缓心房重构与调节代谢可以从根本上减少血栓形成的风险［40］。血管紧张素转换酶抑制剂与螺内酯和他汀类药物联合用药取得了积极效果［41］。心房钠尿肽可利钠，利尿，促进血管扩张，抑制醛固酮和肾素分泌，减少适应不良的心脏重塑，并具有抗炎和促血管生成的作用［40］。钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂可减弱糖尿病相关的结构改变（心房间质纤维化、心房肌细胞肥大），还能降低C反应蛋白水平，发挥抗炎作用和预防房颤的发生［42］。

隐源性卒中发生后，心房心脏病与抗血栓药物预防（atrial cardiopathy and antithrombotic drugs in prevention after cryptogenic stroke，ARCADIA）［43］以及阿哌沙班治疗不明原因栓塞性卒中（apixiban for treatment of embolic stroke of undetermined source，ATTICUS）［44］的试验中，发现早期抗凝治疗能减少卒中的复发，提示患有AC且无卒中史的患者可能获益。由此，Kotadia等［45］提出，从ARCADIA和ATTICUS试验中发现，存在AC标志物的患者在有可能发生房颤前进行早期抗凝，有可能减少卒中风险。不过，仍需要进行临床试验评估抗凝是否能降低AC合并无已知房颤的患者发生卒中。