易损斑块成像进展

折振兴 于波

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）大多由于易损斑块破裂继发血栓形成所致。不过，近几年的研究发现，有些易损斑块并不会破裂，而有些破裂的斑块会愈合而保持静止，短期内并不会引起急性事件［1］。斑块易损性可能不仅取决于斑块形态学特征，管腔狭窄、剪切力以及炎症反应和缺血之间的相互作用同样重要［2］。如何识别那些易于引起ACS的易损斑块并积极干预成为当前研究的热点。随着影像学的发展，计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）及光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）及及近红外光谱（near-infrared spectroscopy，NIRS）等影像学技术已用于在体评估易损斑块。通过斑块成像精准识别易损斑块特征，有望对患者进行早期干预和治疗，或将成为预防ACS发生的有力方式。

1 影像学

易损斑块病理特征包括较薄的纤维帽、较大的脂质核心、巨噬细胞浸润、胆固醇结晶等［3］。影像学技术现已可以在体评估易损斑块特征，临床医师希望用此预测患者未来心血管事件风险，以便预防急性冠状动脉事件的发生。

1. 1 无创影像学

1. 1. 1 CTA CTA是无创筛查冠心病的检查技术，除了评估冠状动脉狭窄程度外，它还可以识别易损斑块。CTA上冠状动脉易损斑块特征包括正性重构、低衰减、点状钙化、餐巾环征等，已有很多研究发现CTA上高风险斑块与主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）相关。Ferencik等［4］研究显示CTA上存在高风险斑块，其未来MACE风险增加，该研究还表明相对于临床风险因素和冠状动脉狭窄程度，高风险斑块对患者预后同样具有一定的临床意义。此外，Williams等［5］证实不良斑块特征（如正性重构或低衰减斑块）与冠心病死亡或非致死性心肌梗死风险增加有关，同时存在不良斑块和阻塞性病变的患者，其风险增加了10倍。不过，有趣的是，在5年随访中，唯一独立的风险预测因子是冠状动脉钙化评分，也就是说，尽管斑块成分与未来的不良事件相关，但影响患者预后的主要因素是冠状动脉斑块负荷。其后，Lee等［6］也有类似的发现。大多数高风险斑块在临床上会保持静止，实际上只有很少一部分易损斑块导致了临床事件。CTA上高风险斑块可改善患者风险分层，但低阳性预测值可能会限制其临床应用。

1. 1. 2 MRI 目前MRI用于冠状动脉易损斑块成像的研究相对较少，其中较为常见的是非对比T1加权成像技术，其检测到的冠状动脉高信号斑块与未来冠状动脉事件有关［7］。不过，受分辨率及呼吸和心脏运动等的影响，非对比T1加权心脏磁共振对冠状动脉斑块成像有一定局限性。

磁共振三维全心冠状动脉定性成像（c o r o n a r y atherosclerosis T1-weighted characterization with integrated anatomical reference，CATCH）是一种新兴的扫描技术。Xie等［8］基于CATCH序列，证实了在稳定性冠心病患者中CATCH检测的冠状动脉高信号区与OCT图像上高风险斑块特征，如脂质、巨噬细胞、胆固醇结晶等有关。Liu等［9］进一步证明了CATCH技术在ACS患者易损斑块识别中的可行性。CATCH序列可在体评估易损斑块，有助于患者临床风险分层，在识别易损斑块方面有一定的应用前景。

磁共振分子成像技术也是当前研究的热点，其利用顺磁性钆类探针、超顺磁氧化铁颗粒等评估脂质斑块和巨噬细胞等，未来对易损斑块早期识别将有很大帮助。

1. 2 腔内影像学

1. 2. 1 IVUS IVUS目前广泛用于临床，在易损斑块识别方面积累了很多证据。PROSPECT研究［10］纳入697例ACS患者，发现斑块负荷（plaque burden，PB）＞70%或最小管腔面积（minimum lumen area，MLA）＜4.0 mm²，或薄纤维帽粥样硬化斑块（thin cap fibroatherama，TCFA）与MACE相关，不过，即使同时存在所有三个预测变量，MACE发生率也仅为18.2%。随后也有研究得出类似的结论［11］。该研究纳入ACS或稳定型心绞痛患者，发现TCFA的存在能独立预测MACE的发生，特别是死亡和ACS。不过其4.7年的中位随访表明，IVUS观察到的较小的管腔面积和大的斑块负荷，而不是TCFA，可独立预测冠心病患者非罪犯病变的MACE［12］。在其长期随访期间，TCFA病变与1年不良预后之间的独立关联并未持续，可能是由于大部分 TCFA并不会引起急性事件［10］，经过他汀治疗，TCFA可能会转变为较为稳定的斑块。此外，Shishikura等［13］用IVUS观察衰减斑块（attenuated plaque，AP）和低回声斑块（echolucent plaque，ELP）与心血管临床结局的关系，发现基线有AP / ELP的患者MACE发生率高于基线无AP / ELP的患者，而AP / ELP进展与长期MACE风险增加显著相关。IVUS在斑块识别方面有其独特优势，但其低轴向分辨率（100 μm）限制了对斑块微结构［如纤维帽厚度（f ibrous cap thickness，FCT）、巨噬细胞］的识别，对MACE的预测尚不足以用于指导临床。

1. 2. 2 OCT 因其出色的分辨率（10～20 μm），近年来OCT在临床上得到越来越多的应用。Araki等［14］研究了易损斑块的空间分布情况，发现TCFA在近端冠状动脉中更为普遍，特别是在左前降支中，纤维斑块则相对均匀地分布于整个冠状动脉中。Kubo等［15］的研究发现OCT上非罪犯病变富含脂质斑块（lipid-rich plaque，LRP）和TCFA与随后ACS的风险增加相关。而在非罪犯左主干病变中，富含脂质斑块其长期MACE风险也更高［16］。此外，最近的CLIMA研究［17］旨在探讨同一冠状动脉病变中多个高危斑块特征的预测价值。该研究发现MLA＜3.5 mm²，FCT＜75 mm，脂质弧度＞180°和OCT定义的巨噬细胞均与主要终点风险增加相关，不过，即使同时存在预先定义的4种高危斑块，12个月的复合临床终点事件也仅为18.9%。目前的研究表明，OCT上易损斑块特征对MACE的阳性预测值太低，并不具有临床意义。斑块中脂质、巨噬细胞及血栓的存在也影响了对整个管壁及斑块外层的成像，限制了其进一步的研究。

1. 2. 3 NIRS NIRS是另一种用来检测冠状动脉脂质斑块的腔内影像学技术。近来很多研究表明NIRS检测到的非罪犯LRP与未来心血管事件风险相关［18-20］。不过，Yamamoto等［21］的研究指出，在置入支架后，NIRS检测到的罪犯病变LRP与围术期和晚期不良预后增加无关。另一项研究则表明钙化和脂质核心负荷指数（lipid core burden index，LCBI）评分之间具有显著相关性［22］，提示将钙化评分与LCBI评分相结合，可能有助于对易损斑块的检测，从而改善个人风险评估。不过NIRS只能识别斑块的脂质成分，不能全面评估整个斑块，联合其他成像模式或许能实现其最大价值。

1. 2. 4 多模态成像 腔内影像学检测的易损斑块特征与MACE独立相关，但是其阳性预测值太低，不足以指导临床实践。临床医师逐渐将注意力转向诸如IVUS-NIRS、OCT-NIRS、IVUS-OCT等双模一体化成像技术，希望能提高对易损斑块的识别。PROSPECT Ⅱ研究［23］和LRP研究［24］显示了IVUS-NIRS识别冠状动脉斑块的优势，可用于预测患者未来不良事件风险，表明IVUS-NIRS成像对患者风险分层的可行性。NIRS可以检测冠状动脉斑块的脂质核心，而OCT可以确定NIRS检测的脂质核心深度，OCT-NIRS一体化对易损斑块的识别也具有一定潜力。不过，目前备受期待的还是IVUS-OCT双模一体化成像。作为目前临床应用最广泛的腔内影像学技术，IVUS和OCT各具优劣，IVUS-OCT双模成像将有效弥补单一成像的不足，有助于斑块钙化、血栓等的准确识别［25］。哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授团队牵头进行的IVUS-OCT一体机的研发，现已进入临床试验，将提供更多腔内影像学信息，对精准识别易损斑块，患者个体化风险评估有重要意义。

不过，就现有研究来看，仅仅基于易损斑块形态学的评估，并不足以有效预测未来心血管事件风险，研究人员开始从分子水平对斑块易损性进行分析，血管内近红外荧光（nearinfrared fluorescence，NIRF）、近红外自荧光（near-infrared autofluorescence，NIRAF）等腔内分子成像技术应运而生。NIRF可以通过外源性荧光标记物靶向巨噬细胞，组织蛋白酶活性，氧化低密度脂蛋白和内皮功能障碍而成像［26］。IVUSNIRF或OCT-NIRF双模成像的出现将有助于易损斑块的精准识别。不同于NIRF，NIRAF成像是对自身斑块内分子荧光特性的成像。Ughi等［27］的研究表明 NIRAF与高危斑块特征密切相关 。随着技术的改进，NIRAF也有望用于指导患者治疗决策。腔内荧光分子成像可对斑块形态学成像形成补充，相信未来在易损斑块识别、患者风险预测方面将有很大潜力。

2 内皮剪切力（endothelial shear stress，ESS）

血流作用于血管壁形成3种不同的生物力学应力：轴向应力、圆周应力以及剪切力。其中，ESS在易损斑块形成及发展中发挥了关键作用。ESS是流动的血液与内皮之间的摩擦力。低ESS经机械转导途径，引起炎症反应、脂质蓄积、氧化应激等，促使斑块形成［28］。不过，近来很多研究表明高ESS也与脂质含量［29］及斑块内出血［30］有关，进而使斑块向更高危斑块转变。

2. 1 ESS与斑块破裂

Gijsen等［31］指出斑块上游剪切力较高，颈部剪切力最高，而斑块下游存在低剪切力。斑块上游肩部有更重的炎症反应、新生血管多、纤维帽也更薄［30］，这有助于解释斑块破裂更多地发生于肩部这一现象，而且该区域存在较高的剪切力，作用于斑块表面时，如果斑块应力超过纤维帽的强度，便会引起斑块破裂。

2. 2 ESS与斑块侵蚀

在斑块下游存在持续的低ESS，可引起内皮侵蚀，继而形成血栓［32］。斑块侵蚀好发于冠状动脉分叉处［33］，这也正与分叉外侧缘存在紊乱的血流及低内皮剪切力有关。一般认为侵蚀通常发生在较厚的纤维帽上，不过Giannopoulos等［34］报告了一例于斑块下游发生在TCFA上的侵蚀，该区域低ESS使内皮发生凋亡，从而形成侵蚀。Yamamoto等［35］在高ESS区同样观察到了斑块侵蚀的发生。在此区域，高ESS可以激活血小板和凝血级联反应，继而扩展到远端，导致血栓从颈部向下延伸［35-36］。不过还有研究指出，较高的剪切力梯度（ESS gradient，ESSG）和振荡剪切指数（oscillatory shear index，OSI），而不是ESS，可能在急性斑块不稳定，尤其是在斑块破裂和侵蚀中起关键作用［37］。

2. 3 ESS与MACE

对冠状动脉血管进行三维重建，使用计算流体力学（computational f luid dynamics，CFD）模拟病变处的血流动力学，进而用于评估斑块的易损性。很多研究表明基于IVUS的斑块特征和ESS可预测心血管事件风险。PREDICTION研究［38］是第一个前瞻性研究剪切力与MACE的研究。该研究表明低ESS是斑块进展和管腔变窄的独立预测因素，其事后分析指出斑块负荷大、低ESS和大的坏死核心为1年随访介入治疗的独立预测因子，当低ESS和大的坏死核心同时存在时，其MACE发生率达53%［39］。此外，PROSPECT研究亚组分析发现低ESS与MACE密切相关，高风险斑块如PB＞70%、MLA＜4 mm²或TCFA，和低ESS对预后信息具有协同作用，3年非罪犯MACE发生率为52.1%［40］。

鉴于其高分辨率，基于OCT 的CFD在评估ESS与斑块关系方面较IVUS有其独特的优势［41］。Toba等［42］纳入35例中度病变的稳定性冠心病患者，发现高ESS与TCFA和LRP密切相关。不过，目前尚缺乏大型研究评估联合OCT与ESS在识别高危斑块预后方面的价值。

近来也有研究旨在评估3 D-定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）衍生的ESS在识别冠状动脉高危病变中的价值。Bourantas等［43］证明了3D-QCA衍生的ESS与IVUS衍生的模型之间存在适度的相关性，并且发现低ESS和斑块负荷是1年随访时动脉粥样硬化斑块进展的独立预测指标。其随后的研究却表明高ESS是主要终点事件的独立预测因子，高ESS（＞4.95 Pa）、MLA＜4 mm²和PB＞70%的病变事件发生率为53.8%［44］。此外，Lee等［45］评估了无创冠状动脉CTA和CFD在识别高风险斑块中的效用，发现联合病变狭窄程度、病变长度、高危斑块特征和高ESS改善了罪犯病变的检测，能预测未来ACS的发生。与既往研究相反，可能是由于低ESS引起斑块形成，而高ESS则使斑块向更高危转变乃至造成斑块的破裂，在易损斑块识别中也有一定价值。

易损斑块特征和ESS提高了对将来可能发生心血管事件的高风险斑块的检测，可以预见，多种成像方式（如IVUS、OCT、NIRS）联合ESS可以对高风险斑块进行进一步风险分层，或许能为易损斑块的识别带来最高的预测价值。不过，有趣的是，最近一项研究却得出了出人意料的结果［46］。该研究纳入了44例行三支血管IVUS和OCT成像的心肌梗死患者，发现低ESS和斑块负荷是随访时斑块进展的独立预测因子，但当将OCT衍生的TCFA或ESS添加到模型中时，IVUS衍生的斑块特征在预测疾病进展中的准确性并未提高，多模态成像联合ESS在预测冠状动脉斑块进展方面并没有显著增益价值。因此，未来尚需大规模前瞻性试验研究多模态成像与ESS结合能否更精准识别易损斑块。

3 炎症

动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病，是由免疫介导的炎症反应，最终可能导致动脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀。在易损斑块形成及进展过程中，炎症始终贯穿其中，对斑块炎症程度的评估将有助于易损斑块的识别。

3. 1 炎症与易损斑块

在斑块形成及发展过程中，炎性细胞及免疫细胞均参与其中。巨噬细胞和Th1细胞产生促炎细胞因子和基质金属蛋白酶，降解细胞外基质中的胶原纤维，促进斑块的易损性，而调节性T（T-reg）细胞通过释放抗炎细胞因子介导抗动脉粥样硬化作用［47］。

此外，NLRP3炎性小体作为炎症反应的核心，在炎性疾病中发挥了关键作用，是当前研究的热点。NLRP3炎性小体可调控蛋白水解酶caspase-1的激活，caspase-1继而诱导促炎细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）IL-18和IL-1β的成熟和释放，而后者又可促进IL-6的分泌，从而介导炎症反应［48］。超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）主要由IL-6刺激肝产生，是炎症反应的下游生物标志物。hs-CRP可捕获IL-1β-IL-6信号通路的大部分上游炎症活动，放大其促炎效应，可调节先天免疫应答并激活补体系统，甚至可以促进血小板活化及血栓形成，在动脉粥样硬化进展中发挥了很大作用［49］。

炎症引起斑块易损性的机制非常复杂，许多致力于冠心病抗炎治疗的研究结果都未能尽如人意。余淼等［50］基于现有研究提出，靶向NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路和筛选具有残余炎症风险（residual inf lammation risk ，RIR）的患者可能是冠心病抗炎治疗成功的关键。未来尚需探索炎症机制及抗炎治疗的有效靶点，为精准治疗提供依据。

3. 2 炎症成像检测

炎症对斑块易损性的作用不容忽视，深入了解炎症的作用可对易损斑块进行早期识别，从而有助于确定哪些患者可以从抗炎治疗中获益最大。随着影像学技术的发展，对炎症的成像检测已成为可能。如正电子发射计算机断层扫描（psitron emission computed tomography，PET）及融合影像PET/CT和PET/ MRI等现已可用于无创检测动脉粥样硬化斑块中的炎症活动［51］。

PET是一种核素分子成像技术，可以显示体内代谢活动。18氟-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）是常用的显像剂，它是一种葡萄糖类似物，在糖代谢活跃的斑块内，FDG摄取量与动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞密度相关，因此可用于识别易损斑块炎症活动。融合影像PET/CT、PET/MRI等分子成像技术，通过联合斑块形态学和生物学特征，可以对斑块进行全面评估，用于易损斑块无创性检测，有助于易损斑块早期识别。一项基于18F-FDG PET / CT成像的小样本研究发现，18F-FDG摄取量可作为颈动脉斑块内炎性巨噬细胞的替代标记物，而且发现18F-FDG摄取量与患者症状和近期发生脑血管事件相关［52］。可见，通过炎症成像可以获取斑块炎症信息，将有助于易损斑块精准识别。

腔内影像学技术，如OCT，目前可用于评价冠状动脉斑块巨噬细胞浸润，不过也有研究指出，OCT上高反射区并不一定都是巨噬细胞［53］。此外，NIRF也可以通过靶向巨噬细胞实现炎症水平的成像［26］，对不同风险人群心血管事件的预测有一定价值。

4 冠状动脉功能学与易损斑块

冠状动脉造影一直以来是诊断冠心病的“金标准”。然而，当造影目测直径狭窄程度为50%～70%时，尚有超过1/3的患者存在缺血，不过，即使狭窄程度为71%～90%，仍有20%的病变没有心肌缺血［54］。可见，仅仅应用冠状动脉直径狭窄程度来评估罪犯病变仍有局限性，无法准确识别真正需要介入治疗的患者。因此，冠状动脉功能学引起了广大临床医师的关注。

血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）是冠状动脉狭窄功能性评估的公认指标，临床上用于评估心肌是否缺血，指导患者介入决策。近来很多研究表明除冠状动脉狭窄程度外，易损斑块和FFR同样密切相关。Ahmadi等［55］指出管腔狭窄程度及坏死核心体积是FFR的独立预测因子。一项基于FFR和CTA的研究表明，最小管腔面积、斑块体积百分比、纤维脂肪和坏死核心体积、斑块体积、左前降支近端病变和重构指数等六个易损斑块特征，有助于预测心肌缺血的存在［56］。不过，FFR和易损斑块的形成可能有不同机制，易损斑块特征在管腔狭窄的情况下可能会影响FFR，从而引起局部心肌缺血的发生。

Cho等［57］的研究纳入459例中度病变患者，基于FFR＞0.80行延迟血运重建，随访5年后发现具有不良临床特征（糖尿病、左心室射血分数＜40%）或易损斑块特征（正性重构、PB＞70%）患者未来临床风险也增加。另一项研究指出当FFR＞0.80时，高风险斑块的存在与临床风险独立相关，联合FFR和斑块易损性将提供更好的患者预后价值［58］。

也就是说，即使FFR＞0.80，有高危斑块特征的患者未来仍有心血管事件风险。据此，PROSPECT ABSORB研究［59］评估了非血流限制的易损斑块预防性置入支架是否安全并能改善患者预后。该研究纳入血管造影显示非阻塞性病变，但IVUS观察到PB≥65%的182例患者，结果发现相比单独药物治疗组，置入支架组改善了随访期间的MLA［（6.9±2.6）mm²比（3.0±1.0）mm²，P＜0.0001］。不过值得注意的是，预防性置入支架是安全的，但在次要终点MACE方面并无显著获益。当FFR＜0.80时，影像学检测到的易损斑块特征并不足以充分对患者进行风险分层，对这部分患者行预防性置入支架的有效性尚存争议。

单独的影像学技术或功能性评估并不能充分解释患者不良临床事件风险，未来联合功能学和影像学将有助于易损斑块的精准识别。不过，FFR因其有创、费用高等原因无法广泛应用，定量血流分数的出现开启了功能学评估的新时代，作为评估冠状动脉功能学的新型工具，未来在精准识别易损斑块、患者风险预测方面将值得期待。

5 展望

识别高危易损斑块并进行积极的干预有助于减少未来心血管事件的发生，不过当前影像学不能对斑块的易损机制做出精准评估。此外，尚需研究哪些易损斑块特征最有助于心血管事件的预测，结合影像学、生物力学参数及功能学，对整个冠状动脉中的斑块进行全面评估，有望识别出真正具有风险的斑块。不过近来提出的易损患者概念，提示我们对患者综合管理的必要性，对患者的个体化风险评估也有重要意义。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突