六君子汤治疗消化系统疾病的研究进展

张美萍，黄 孟，谭永胜

（巴马县人民医院中西医结合科，广西巴马 547500）

六君子汤出自于明代虞传的《医学正传》，由四君子汤中的茯苓、白术、人参、甘草加半夏、陈皮六味药构成，诸药合用，共奏脾胃复健、气机调畅之功效，主治脾胃气虚兼有痰湿之证。中国传统医学于公元5～6世纪流传到日本，因此六君子汤也随之在当地被广泛应用。而日本汉方六君子汤主要用于体虚、四肢冰冷、疲劳、食欲不振、贫血、胃肠不适、胃肠虚弱、胃炎、消化不良、眼睑下垂、胃痛之症。此外，六君子汤还被用于改善肿瘤患者放化疗所致乏力、恶心、呕吐、食欲降低等不良反应，可延长患者中位生存时间，改善预后[1]。目前日本汉方六君子汤已被美国食品药品监督管理局批准进入临床试验，德国联邦药品监督管理局也已批准其进入欧盟市场。本文结合国内外相关文献，对六君子汤的化学成分、药理活性及其治疗消化系统疾病研究进展进行整理与分析，以期为中医方剂走向国际化提供可靠借鉴。

1 六君子汤方解与主要化学成分

六君子汤组方严谨，主要由茯苓、人参、炙甘草、白术、半夏、陈皮六味药材组成。君药人参大补元气，主归脾肺，有补脾肺之效，适用于脾肺气虚证。人参与白术、茯苓合用较多，对于中气不足的体虚倦怠等效果较好，其药效较党参等更强，与解表、攻下药等邪药配伍，可扶正祛邪，攻邪而不伤正气。《本草从新》中记载人参“补中益气，和脾胃，除烦渴，中气微虚，用以调补，甚为平安”。其可调节胃肠运动、抗溃疡，提高免疫力，抑制肿瘤细胞增殖。臣药白术甘苦、性温，主归脾经、胃经，可健脾、燥湿，是“补气健脾第一要药”，脾主运化，故该药主治因脾气不足、运化失健、水湿内生，引起食少、便溏、水肿、带下诸证。白术不仅可补气以复脾运，还可燥湿、利尿以除湿邪，可与人参、茯苓等同用，治疗脾虚有湿、食少便溏及泄泻等症。《本草通玄》内记载白术为“补脾胃之药，更无出其右者，土旺则能健运，故不能食者，食停滞者，有痞积者，皆用之也”。其可双向调节肠管运动，预防胃溃疡，可抗血凝，提高白细胞水平并可抗肿瘤。半夏性温、味辛，健脾益气，燥湿健脾，功效包括化痰、降逆、止呕、散结、消痞，可抑制胃液分泌，预防溃疡及肿瘤细胞增生。佐药陈皮、茯苓健脾祛湿，茯苓善入脾经，可健脾补中，与白术、甘草、人参合用，可治倦怠乏力、脾胃虚弱、食少便溏。《神农本草经》记载其“主胸协逆气”，而现代药理学研究发现其内含茯苓酸、胆碱等物质，可增强免疫功能，降低胃液分泌，抑制胃溃疡，还可激活T、B淋巴细胞和巨噬细胞，激活补体和网状内皮系统，诱导体内产生多种细胞因子，增强免疫力，并发挥抗肿瘤作用。使药炙甘草性平、味甘，归心经、肺经、脾经、胃经。可补脾益气，祛痰止咳，清热解毒，调和诸药，该品善入中焦，可补益脾气，配合黄芪、人参、白术等，治脾气虚弱证，其可抗溃疡、抑制胃酸分泌，缓解胃肠平滑肌痉挛，镇痛。六味药合用，可发挥益气健脾、燥湿化痰、气机调畅的功效。该方剂主治食少便溏、胸脘痞闷、脾胃气虚兼痰湿证等，而现代医家应用六君子汤主要治疗功能性消化不良、胃食管反流病等消化系统疾病。

中药化学成分分析已成为了中药药效物质基础表征分析及质量控制的关键，而加强药效物质基础研究是实现中药现代化的保障。六君子汤化学成分复杂，针对六君子汤不同提取部位的化学成分，目前临床已有学者进行了较为系统的研究。杨宁等[2]发现六君子汤中含有33种化学成分，分别为苍术素、齐墩果酸、6-姜烯酚、10-姜烯酚、6-姜酚、8-姜酚、10-姜酚、异甘草素、芹糖甘草苷、3-O-葡萄糖醛酸苷、甘草苷、18β-甘草次酸、甘草次酸、甘草香豆素、茯苓酸、人参二醇、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rg2、人参皂苷Rc、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、人参皂苷Rf、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rb2、辛弗林、桔皮素、芸香柚皮苷、七甲氧基黄酮、橙皮素、柚皮苷、橙皮苷、川陈皮素、柚皮素。

半夏内含半夏总蛋白，可抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，与剂量相关。半夏水煎醇沉淀可抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶活性，从而对胃黏膜产生保护作用。另外，半夏可激活迷走神经，抑制呕吐，且对疼痛有一定程度缓解，目前临床多使用15 g姜制半夏来降低药物毒性，保障用药安全[3]。白术内含有苍术醇、维生素A等成分，其作用为利水、健脾、止汗等[4]。陈皮则可提高食欲，抑制呕吐反应。近年诸多药理学分析均指出[5]：茯苓内含丰富的氨基酸、多糖等成分，主要为茯苓三菇茯苓聚糖，可抗肿瘤，增强免疫功能[6]。炙甘草含有三菇类、黄酮等成分，可抗溃疡、祛痰，并一定程度抑制炎症反应[7]。人参含有多糖、皂苷、微量元素等化学成分，可有效改善中枢神经或治疗心血管疾病，并可改善睡眠、增强免疫功能[8]。上述药材药源充足，价格低廉，应用便捷，为广大患者带来诸多便利。

2 六君子汤药理活性

2.1 六君子汤可抑制顺铂所致胃饥饿素降低而恢复食欲 当前全球癌症形势严峻，中国癌症患病率已处世界平均水平，死亡率更是高于世界平均水平，化疗已成为癌症最有效的治疗手段之一，而超过10%接受抗肿瘤化疗药物治疗的患者出现药源性腹泻[9]。化疗药物的使用疗程较长、剂量较大，并且常采取联合用药方式，因此容易引起相关药物不良反应，其中最为常见的当属胃肠道损害，如厌食、恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹泻、麻痹性肠梗阻、胃肠出血、消化道溃疡等。而化疗药物所致胃肠道毒副作用不仅限制了抗肿瘤药物的临床应用，还对患者生活及生存质量产生显著的负面影响。目前如何降低化疗药物的毒副作用，尤其是胃肠道毒性已成为抗肿瘤药物研究领域的热点问题。而中医药尤其是六君子汤多组分、多靶点、整体调节等特征显著，近年来已被临床证实在减轻化疗毒副作用、增加肿瘤细胞化疗敏感性等方面具有重要作用。

曹曙光等[10]报道生长激素释放肽（Ghrelin）作为从大鼠胃黏膜细胞中分离纯化获取的内源性促生长激素释放肽，主要由28个氨基酸组成。Ghrelin广泛存在于体内组织中，结合生长激素促分泌素受体（GHSR）各亚型后具有多种生物学效应，可诱导生长激素分泌，改善内分泌，并且可促进摄食。而大鼠腹腔注射顺铂后会降低血浆酰基化Ghrelin水平，减少进食，5-羟色胺2B、5-羟色胺2C受体激动剂也存在类似效果，而其受体拮抗剂恰好相反，正如上述大鼠在给予Ghrelin后可缓解顺铂所致进食减少。日本汉方六君子汤能改善血浆酰基化Ghrelin水平，增加大鼠食欲。六君子汤所含橙皮苷、异甘草素、七甲氧基黄酮具有5-羟色胺2B拮抗作用，可阻止顺铂所致血浆酰基化Ghrelin水平降低，帮助恢复进食。Yoshiya等[11]报道注射特立帕肽会刺激大鼠肠动力，下调血浆Ghrelin表达，而六君子汤可帮助大鼠恢复胃肠运动，上调血浆Ghrelin表达，提示六君子汤治疗特立帕肽所致胃肠毒性的疗效显著。

2.2 六君子汤可改善食管黏膜上皮细胞屏障功能而治疗反流性食管炎 吴耀松等[12]认为六君子汤可调控食管黏膜屏障功能，通过改变炎症组织中紧密连接蛋白位置，增加食管黏膜屏障作用。自主运动是反流性食管炎所致腹部消化不良的可靠指标，而六君子汤可增加反流性食管炎模型大鼠自主运动水平，推测该方可能通过调节食管黏膜屏障功能而改善症状。胃肠内容物和消化液中相关成分（如蛋白酶、胃酸、胆盐、胰酶等）进入食管并反复刺激，致使黏膜中紧密连接蛋白水平改变，引起其屏障功能受损，最终诱发胃食管反流相关症状。六君子汤可改变黏膜中紧密连接蛋白水平，调节食管黏膜屏障功能，阻止胃酸扩散侵入组织，并可诱导食管上皮细胞间隙缩小，减少胃酸经受损上皮扩散来阻碍香草素受体1等瞬时受体的激活，改善反流性食管炎。同时，该方也可能通过减少远端食管酸暴露，促使胃排空加快或诱导适应性放松，从而改善反流性食管炎。

2.3 六君子汤可改善癌性厌食恶病质综合征而延长生存期 癌性厌食恶病质综合征是由多因素引起的一系列虚弱症状（如食欲减退、体重进行性减少、多器官功能衰竭等）为临床表现的综合征，病理机制复杂（涉及宿主营养被肿瘤长期消耗、心理原因及习惯性厌食等），发病率高，危害较大，已成为了中医肿瘤领域前沿热点。吕美君等[13]研究发现，六君子汤能明显改善胃肠动力障碍、厌食症、焦虑和肌肉萎缩，延长动物及患者中位生存时间，可用于治疗癌性厌食恶病质综合征。六君子汤中活性成分橙皮苷和苍术素可增强受体信号并刺激Ghrelin分泌，对延长荷瘤大鼠中位生存时间具有重要意义。六君子汤可能通过抗炎、调控神经内分泌途径、改善泛素蛋白酶体系统或蛋白质合成来改善癌性厌食恶病质综合征症状，延长生存期。

3 六君子汤在治疗消化系统疾病中的研究进展

3.1 六君子汤治疗功能性消化不良 功能性消化不良是指具有上腹部烧灼感、上腹部疼痛、餐后饱胀不适、嗳气等症状并排除器质性疾病的临床综合征，属于异质性较高的症状型疾病。该病确切病因和发病机制目前尚不清楚，可能与炎症或幽门螺杆菌感染、胃排空延迟、神经系统超敏反应改变、胃酸分泌过多致使屏障功能损害、脑-肠轴调节障碍、精神因素等有关[14]。该病若治疗不及时，不仅会影响进食、消化和吸收，还会诱发精神症状（如焦虑、抑郁等），而目前西医多采取对症治疗，尚无特效药物。而六君子汤已被临床证实可加速胃排空，缓解消化不良。金红艳[15]通过对87例老年消化不良患者进行对照研究，发现治疗组（六君子汤联合莫沙必利）消化不良症状总评分较对照组（莫沙必利）明显降低，总有效率明显高于对照组，证实六君子汤联合莫沙必利治疗老年胃肠疾病相关性消化不良近期疗效确切。赵静怡等[16]也证实六君子汤治疗功能性消化不良疗效较好，能明显改善胃肠道症状并缓解心理焦虑。

3.2 六君子汤治疗胃癌 中医学认为胃主受纳，腐熟水谷；脾主升而胃主降，两者互为表里，参与饮食及输布精微。《皇帝内经》记载：“阴平阳密，精神乃治”“正气存内，邪不可干”。脾胃为后天之本，两者健运则可生化有源。脾胃所生精微物质濡润四肢、脏腑，进而平阴阳、强身健体，不生百病。胃癌患者脾胃不和，健运失常，经手术、放疗、化疗等干预后脾胃之气亏虚，外部毒邪侵入可致健运失常，脾胃虚弱，脾健运功能受损使其升降机能异常，而六君子汤可益气、和胃、健脾，固有一定价值。既往报道显示，六君子汤用于胃癌化疗期可提高化疗通过率，并减少化疗相关胃肠道不良反应，并提高Karnofsky评分，具有明确的减毒、增效作用[17]。这提示六君子汤可直接抑制肿瘤增生，并有保护胃肠黏膜屏障功能，可提高患者免疫及造血能力，且可缓解胃黏膜瘀血及水肿。六君子方还可抑制减轻炎性细胞浸润，减少上皮化生，加快胃液的分泌，促进胃液排出游离酸和总酸度，改善胃肠内分泌功能，调节细胞、体液免疫功能，以上作用均可使胃癌患者预后获益。

3.3 六君子汤治疗胃食管反流病研究进展 胃食管反流病属于消化科常见疾病，任何年龄段均可发病，且随着年龄增长其发病率随之增加。该病病理机制复杂，与食管抗反流屏障受损、食管黏膜防御功能异常、食管下括约肌松弛等有关。目前西医多采取对症治疗，而六君子汤已被临床证实可改善胃肠动力功能，缓解胃食管反流病。李玉芳等[18]发现六君子汤可增强大鼠胃Cajal间质细胞内钙离子浓度，提高Cajal间质细胞活性，改善食管下括约肌静息压和残余压，提高食管远端收缩积分，延长其远端收缩延迟时间，调节食管括约肌功能，增强食管体部蠕动功能，并推测这可能是其治疗胃食管反流病的机制之一。Kawai等[19]观察了47例胃食管反流病患者联合应用日本汉方六君子汤和质子泵抑制剂的临床疗效，发现相较于单纯质子泵抑制剂治疗，联合日本汉方六君子汤和质子泵抑制剂治疗能有效改善胃食管反流病患者临床症状，推测其可能与该治疗方法提高食管清除率、减少食管酸暴露时间有关。六君子汤可提高食管远端蠕动功能及下食管括约肌压力，促进胃饥饿素分泌，改善食管运动及近端胃适应性舒张功能，促使胃排空改善，减轻酸反流，减少食管酸暴露时间，从而缓解胃食管反流病患者临床症状。

3.4 六君子汤治疗癌症化疗药物所致胃肠道反应 六君子汤常用于改善癌症化疗药物所致的胃肠道反应，常文娟等[20]报道该方能明显减轻胃肠道不良反应，提高患者的化疗耐受性。李云霞等[21]报道六君子汤治疗晚期食管癌可有效减轻TP（多西他赛＋顺铂）方案化疗所致毒副作用（包括脱发、恶心、呕吐等）。孙亮等[22]报道该方可通过作用于环氧酶-1、环氧酶-2、γ-氨基丁酸受体α-1亚型、PKA催化剂C-α亚型的mRNA这四个靶点来发挥减轻化疗药物所致胃肠道毒性的作用。而余平等[23]报道该方可通过多成分-多靶点-多通路发挥降低化疗药物所致胃肠道毒性的作用，涉及信号转导、缺氧反应、细胞周期及血管生成等。

4 小结与展望

六君子汤是中医治疗消化系统疾病的经典方剂，近年来研究均证实其对功能性消化不良、胃食管反流和化疗药物所致胃肠道毒性有治疗和缓解作用[24]。其部分内在作用机理已经明确，如其内所含黄酮可通过拮抗5-羟色胺2B、5-羟色胺2C受体来抑制顺铂所致血浆Ghrelin表达下调，促使食欲恢复，这也是该方取得欧美国家承认并成功走进欧盟市场的关键一步[25]。虽然近年来关于六君子汤作用机制及临床应用的研究报道呈现逐渐增多态势，但关于该方质量检测和药效物质基础研究报道较为少见，加上现代制备工艺和原料药与古代有较为明显的差异，特别是原料药易受人为因素和自然环境的影响，导致药味组成复杂的六君子汤难以确保质量一致性，致使临床疗效一致性难以保证。可见，完善科学全面的质量标准研究及制订是六君子汤研究中的重要问题。今后，应结合国家及相关部门提出的经典名方开发策略，了解近年来中药质量控制研究进展，强化该方物质基准研究，包括指纹图谱构建及多个指标成分含量测定，确保准确反映其药效物质基础，全面、客观评价其处方质量。此外，近年来生物活性测定因具备简单快速、专属性强、量效关系确切等优势已被广泛应用于中药生物效应研究中，因此今后还应参考中药生物活性测定研究指导原则，结合六君子汤益气健脾、燥湿化痰、气机调畅的功效及抑制顺铂所致胃饥饿素降低而恢复食欲、改善食道黏膜上皮细胞屏障功能而治疗反流性食管炎、改善癌性厌食恶病质综合征而延长生存期的药理活性作用，积极寻找更为合适的生物活性测定手段，从而为其质量控制方法提供可靠补充，指导其他经典名方制剂质量控制。目前日本已有几十家机构共同开展该方药理及临床研究，也为中医方剂走向国际化提供了良好的思路，值得国内研究学者学习与借鉴。