围术期心肌保护药物应用研究进展

邢长双，付 敏，郭 海，马海平

（新疆医科大学第一附属医院麻醉科，乌鲁木齐 830054)

在人口老龄化大背景下，中老年患者高危手术日益增多，围术期心血管不良事件逐渐引起麻醉医生的重视。2019年中国心血管病报告显示，我国心血管疾病的高危人群约为3.3亿，以缺血性心脏病为主，并仍以每年5.05%的幅度上浮[1]。尽早恢复心脏缺血区心肌血供（即再灌注治疗）被认为是治疗心肌缺血最有效的手段，但再灌注治疗同时会出现心肌损伤加重甚至发生不可逆性的心肌细胞死亡，即缺血再灌注损伤（I/R）。因此，如何对此类患者实施更为有效的心肌保护策略、减少围术期相关的并发症与死亡率是围术期医学亟待解决的系统问题。本研究对围术期心肌保护药物研究的最新进展进行综述，以期为临床心肌保护用药提供理论参考。

1 心肌保护药的定义

心肌保护主要通过促进心肌代谢及预防心肌缺血等实现。心肌保护药主要包括心肌能量代谢药物、β受体阻滞剂（BBs）及钙增敏剂等药物。其中心肌能量代谢药物则主要通过稳定缺血心肌ATP含量、减少缺血再灌注时的组织损伤（MIRI）等，即刻恢复心肌收缩功能；BBs主要通过抑制交感神经活性，从而保护心肌；而钙增敏剂则克服了传统强心药增加心肌耗氧量和引起细胞内钙超载等缺点，起到了良好的心肌保护作用。心肌保护麻醉药物主要包括七氟烷、右美托咪定（DEX）及阿片类药物。

2 心肌保护药的分类

2.1 心肌能量代谢药物 环肌酸（CCr）及其水溶性盐—环肌酸磷酸酯（CCrP）是有效的生物能剂，可在缺血过程中使心肌保持高水平的ATP；CCrP比CrP稳定性好，是一种长效能源储备物，在低酸度下使ADP继续磷酸化，继而在心肌缺血期间有更长的时间合成ATP[2]。CCr和CCrP通过稳定缺血心肌ATP含量，可减少缺血再灌注时的组织损伤、酸中毒、水肿、炎症和细胞凋亡，恢复心肌收缩功能[3]。

2.2 β受体阻滞剂（BBs）BBs是治疗慢性心脏病（chronic kidney disease，CHD）的主要方法，通过降低心肌耗氧量及改善左心室与促进血管重构，进而改善预后和症状[8]。其中非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂（第三代BBs）卡维地洛，兼有α1和β受体阻断作用，已被证明可以预防心肌损伤，其机制可能与卡维地洛上调心肌细胞存活调节剂微小RNA（microRN，AmiR）-199a-3p和miR-214有关[9]。

2.3 钙增敏剂 钙增敏剂主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性来发挥强心作用，而且不增加细胞耗氧量及心肌细胞内的钙浓度，因此在心脏保护方面具有较强效果[10]。其中左西孟旦是一种心肌钙增敏剂，具有ATP依赖性的促钾通道开放作用。可增强心肌收缩力，降低心率，舒张血管和保护心肌特性；增加心肌细胞中肌钙蛋白C（TnC）与钙离子结合的牢固性，因此可在不增加心肌耗氧的情况下增强心肌收缩力[11]。

2.4 心肌保护麻醉药物 氟烷类吸入性麻醉药已被证实均有心肌保护作用，因中国大陆医院普遍以应用七氟醚为主，故此处以七氟烷为讨论重点。七氟烷应用于临床已有20余年，其在预处理和后处理心肌保护作用中已得到业界学者的普遍认可。七氟烷预处理（APC）指手术开始前以1.5%～4%七氟醚吸入10～15 min获得心肌保护作用的医疗措施。APC与缺血预处理（IPC）具有某种共同的特质，目前认为其机制可能是通过增强线粒体和肌纤维膜的K+-ATP通道开放，发挥心脏保护作用[4]。DEX作为一种高选择性α2受体激动剂，在临床麻醉、术后ICU镇静及小儿鼻滴镇静、胃肠镜镇静等领域得到广泛应用；其心肌保护作用与减轻氧化应激反应、改善MIRI后微循环功能障碍、抑制心肌细胞凋亡、保护线粒体结构和功能等有关[5]。目前研究认为，DEX的心肌保护作用可通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt-mTOR途径实现[6]，也可通过调节FKBP12.6 / RyR2信号传导来抑制Ca2+超载和细胞凋亡而发挥心肌保护作用。阿片类药物除了具有强大的镇痛作用和心血管系统调节功能外，还具有心肌细胞的保护作用；现认为该作用可能是通过心脏分泌的内源性的阿片肽（强啡肽、内啡肽、脑啡肽）激动δ、κ、μ受体来对抗应激，诱发哺乳动物的冬眠和相关的代谢保护，触发对缺血/缺氧（预处理）的强大适应性及抗逆性，并可增加体力活动时的心脏益处[7]。

3 心肌保护药的应用

3.1 心肌能量代谢药物的应用 目前仍未有研究CCrP对心脏益处的大样本临床应用数据，但同类产品中的磷酸肌酸（PCr）在临床应用中的心肌保护作用效果显著；可以有效减少心肌术后损伤，提高左心室射血分数，但这些研究的样本量较小，需后续更多高质量研究[12]。

3.2 心肌保护麻醉药物的应用

3.2.1 七氟烷 吴彦其等[13]的Meta分析显示，七氟烷镇静具有明确的心肌保护作用。该研究共纳入7项RCT研究，涉及537例在手术后带气管插管转入ICU的患者。在这些患者中，有272例患者接受七氟醚镇静，而其他265例患者接受丙泊酚镇静；最终七氟烷组患者心肌保护作用指标更好。而在畅艳娜等[14]的研究中，将210例合并冠心病的非心脏手术患者分为对照组、观察A组和观察B组，采用相同的麻醉诱导和维持方案，其中对照组患者脑电双频谱指数（BIS）维持在40～50；观察A组患者持续给予高浓度2.5%～4.0%的七氟烷，BIS维持在35～45；观察B组患者持续给予低浓度（1.0%～2.5%）七氟烷，BIS维持在45～55；依次在患者麻醉诱导前、拔管毕即刻测定血清肌钙蛋白T、超敏心肌肌钙蛋白T和超敏C-反应蛋白水平，结果显示，观察B组患者3项指标水平低于观察A组，观察A组水平低于对照组（P＜0.05）。由此可见，吸入七氟烷麻醉对冠心病患者非心脏手术围术期心肌功能可起到明显的保护作用，吸入低浓度（1.0%～2.5%）七氟烷维持BIS在45～55所起到的保护作用更佳。而在吴绪才等[15]的研究中，对合并冠心病的非心脏手术围手术期患者采用吸入低浓度七氟烷的方式以保护心肌，研究结果表明，在吸入1.0%～2.5%七氟烷后并维持BIS在45～55可有效改善患者的心肌状况，并有效降低不良反应的发生率。王洁[16]通过研究七氟醚对围术期老年患者心肌I/R和线粒体能量代谢的影响，发现七氟醚可有效抑制细胞凋亡，而将其应用于非心脏手术围手术期的老年患者中维持麻醉效果可有效降低心肌损伤程度，并有效减少不良反应的发生率。为了有效降低MIRI，许少丹[17]在利多卡因的基础上增加使用七氟醚，研究结果表明，联合使用利多卡因与七氟醚的研究组患者肌酸激酶同工酶以及肌红蛋白水平均低于单纯使用利多卡因的对照组，充分证实了七氟醚吸入麻醉可以降低对心肌酶的影响，而以上研究均表明七氟醚具有良好的心肌保护作用。

3.2.2 右美托咪定(DEX) 彭晓恩等[18]的一项纳入105例重度烧伤患者的研究中，应用DEX患者显著减少了血清心肌酶值和心血管事件的发生率，这与侯天亮等[19]对DEX用于冠状动脉旁路移植术患者的Meta分析结果一致。但汪懿等[20]的一项更大规模的随机双盲Meta分析结果显示，DEX不仅不能降低围术期非心脏手术患者的病死率及心脏相关并发症，反而会增加患者低血压和心动过缓的风险。DEX在不增加围术期死亡率的前提下，可降低心肌氧耗、维持循环稳定、减少麻醉药物和血管活性药物用量，进而促进患者早期拔管，减少ICU住院时间。在丁晶晶等[21]的研究中，选择80例行非心脏手术的老年房颤患者进行分组研究，对照组患者给予常规麻醉诱导，观察组患者在常规麻醉诱导基础上联合使用DEX。分别在患者入室和气管插管后10 min测定患者心肌缺血损伤相关指标心肌肌钙蛋白、N端前脑钠肽，以及脑损伤相关指标S100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶。结果显示，气管插管后10 min后两组心肌缺血损伤相关指标和脑损伤相关指标水平均上升，但观察组患者水平始终低于对照组，由此可见，DEX的使用利于稳定老年房颤非心脏手术患者血流动力学，具有心脑功能保护的作用，临床应用优势突出。推测其起作用的原因，可能与DEX对儿茶酚胺的抑制作用有关:一方面弱化神经元对毒性谷氨酸盐的敏感度，缓解脑缺血造成的损伤；另一方面还有助于下调炎性因子水平，减少一氧化氮，抑制神经源性一氧化氮合酶的表达，从而产生保护心肌和脑功能效应。而张迪[22]通过对高龄高血压患者全身麻醉围手术期心肌保护效果进行分析，将60例高血压患者平均分为两组，研究组患者使用DEX，而对照组患者则使用生理盐水。研究结果表明两组患者在各个时间节点的血超敏肌钙蛋白（cTnI）水平均存在差异，研究组患者在均明显低于对照组，证实了在高龄高血压患者全身麻醉围术期使用DEX可以有效改善其心肌功能；但是单纯使用DEX也存在一定的缺点，首先该药物的镇静作用呈一定的浓度依赖性，患者手术过程中心率下降也和该药物存在关联性。因此单纯增加DEX的剂量有可能导致心动过缓、心率降低等症状的发生。因此靳彦涛等[23]通过对DEX联合氯胺酮（KET）对冠心病非心脏手术患者围手术期的心肌保护药作用进行明确。研究结果显示，两种药物合用相较于单纯使用DEX，安全性明显有所增加，而且心肌损伤标志物有所降低，随着治疗时间的延长患者的心肌功能也逐渐得到恢复。作者推测得出这种结果的主要原因可能是DEX联合使用KET可以对抗单纯使用DEX所导致的低血压以及心动过缓，从而减少了药物对患者的心肌损伤。

3.2.3 阿片类药物 相关实验证实，δ阿片类药物预处理可减轻损伤后的心肌梗死面积，减少线粒体通透性转换孔（mPTP）开放并改善线粒体呼吸功能[24]。另外，心肌梗死后吗啡治疗可以减轻急性心肌梗死（AMI）后的不良心肌重塑和心脏功能障碍；同时吗啡表现出来的抗纤维化和抗心肌重塑作用，可治疗急性冠脉综合征。但长期服用大剂量阿片类药物（如吗啡）或短期大剂量应用强效的短效阿片类药物（如瑞芬太尼）后，却会通过类阿片受体依赖性机制产生细胞内氧化应激，导致超氧阴离子增加，最终损害了阿片类药物的心肌保护作用。而潘渝等[25]通过对芬太尼与瑞芬太尼的心肌保护临床价值和不同时期的肌钙蛋白进行分析，结果表明，瑞芬太尼与异丙酚联用则可保持其保护作用，术毕两组患者的肌钙蛋白水平高于麻醉诱导前，而且在术后24 h及48 h肌钙蛋白水平低于术毕，表明两种药物联合使用心肌保护效果明显。此外，在郭春燕等[26]的研究中也发现，在老年冠心病患者无痛胃镜检查过程中使用2.0 μg/mL瑞芬太尼与8 mg/mL丙泊酚靶控输注起效快，可减少循环波动，发挥显著的保护心肌作用。由此可见，药物配伍极大地影响预期的心肌保护的疗效，其药物间相互影响及具体机制仍需进一步研究。

3.2.4 β受体阻滞剂（BBs） BBs在围术期的心肌保护作用的研究结果仍不一致，而患者应用BBs治疗目的不同可能是我们需要考虑的因素。对此有学者发现[27]，围术期停用BBs与非心脏手术后48 h内死亡风险增加直接相关，但术后早期需要升压药的风险降低，麻醉后监护室停留时间缩短。这一结果可能与长时间应用BBs所致β受体数量上调有关。但这该项研究并未描述这些停用BBs的患者在术前应用BBs的治疗目的。对此，有学者发现[28]，以单纯性降压为目的应用BBs进行围手术期治疗，与术后重大心血管不良事件风险增加和全因死亡率增加有关；因此对于围术期以单纯降压为目的应用BBs患者，应尽早改用钙通道阻滞剂等其他类别降压药调控血压，以减少术后血流动力学波动的发生、缩短ICU留住时间。

3.2.5 左西孟旦 新近的临床研究结果显示，左西孟旦并非对所有心力衰竭患者都起到有效的心肌保护作用，它虽然可以显著降低急性冠脉综合征合并心力衰竭患者的病死率，但对急性冠脉综合征合并心源性休克（cardiogenic shock，CS）患者病死率影响甚微，这可能与左西孟旦可增加低血压发生风险直接相关[29]。而在心脏手术围术期的应用中，左西孟旦也表现出不稳定的疗效特征。在一项前瞻性随机对照研究之中[30]，将24名患者随机分为研究组和对照组，研究组患者使用24 h的左西孟旦，在术后对两组患者的射血分数进行比较；研究结果表明，使用左西孟旦的研究组患者血氧饱和度明显有所下降，该药物可以起到改善心脏功能的作用，而对照组患者则连续24 h使用。同鑫等[31]对左西孟旦在心脏瓣膜置换术围术期的心肌保护作用进行分析，研究结果表明，在使用该药物后患者的心肌收缩力明显增强，并且患者的心脏自动复搏率明显有所升高，这也表明左西孟旦对于围术期患者而言可以有效减轻其心肌损伤，也证实了该药物具有一定的心肌保护作用。对左西孟旦的适应证及最佳给药时机等研究仍需进一步探究。

4 小结与展望

在围术期患者中，心血管患者占比日益增大，缺血性心脏病患者有年轻化趋势，而术中麻醉管理与围术期管理成为影响患者预后和转归的重要因素。缺血性心脏病在重建血运前，及时给予有效心肌保护成为影响该类患者预后与病死率的关键[32]。七氟醚的局部应用可以某种程度上排除其他药物的干预，病灶区域药物浓度可控性更强[33]，但其注射制剂的研发及相关药代动力学特征仍需进一步探究。麻醉药的心肌保护作用与药物配伍直接相关，BBs在围术期的应用也应遵循个体化方案。在现有研究成果下的多靶点、多途径联合用药，可能是围术期心肌保护的新方案。