非小细胞肺癌发病机制及治疗研究进展

2022-11-24李微绽

大医生 2022年11期

邓泽，李微绽

（广州市番禺区中心医院肿瘤科，广东广州 511400）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常见的病理分型，占肺癌总病例数的80%以上。近年来，随着人口老龄化进程加快和生活方式转变，NSCLC发病率有上升趋势，已成为呼吸道常见恶性肿瘤，其发病机制和治疗方法成为临床关注热点之一[1]。目前，临床认为NSCLC的发生与环境、遗传等因素相关，且随着研究深入，其发病机制已深入分子领域。另外，有关NSCLC的临床治疗也日益多样化。对于早期NSCLC患者仍可通过手术方式达到根治目的[2]。而对于中晚期NSCLC患者，则可通过放化疗达到控制肿瘤进展、改善患者预后目的。此外，靶向治疗、免疫治疗等新的治疗方法也逐渐被临床报道[3]，其治疗方案也受到临床医师青睐。本研究对NSCLC发病机制和治疗方法进行总结，现将结果报道如下，供临床参考。

1 NSCLC病因

既往报道发现，NSCLC的发病与吸烟、环境污染、生活方式改变等因素相关[4]。其中吸烟因素最为突出，有报道显示，吸烟人群发生NSCLC的概率是非吸烟者的2.3倍[5]。长期吸烟可能刺激呼吸道，并破坏呼吸道，诱导细胞变异。近年研究还证实，吸烟可成为NSCLC患者K-Ras、p53等发生基因突变的诱发因素，进而增加癌变风险[6]。另外，生活方式也与NSCLC密切相关，包括饮食运动不规律、睡眠时间少、长期接触放射性物质或汽车尾气等均可能增加NSCLC发生概率[7]。此外，有临床报道发现，女性月经和雌激素分泌紊乱也可诱发NSCLC，遗传因素作为众多肿瘤的影响因素，在NSCLC的发病中也发挥重要作用[8]。有流行病学调查显示，NSCLC存在家族遗传性和民族差异性特征，提示NSCLC的发生可能与遗传有关[9]，但有关遗传在NSCLC发病中的具体作用还有待今后深入探讨。

2 NSCLC发病机制

有关NSCLC的发病机制研究已深入基因分子领域，多认为NSCLC的发生是多基因、多阶段共同参与的结果。相关基因主要包括抑癌和促癌基因，磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）是具有双重特异性磷酸活性、可诱导肿瘤细胞凋亡的抑癌基因。基础研究证实，PTEN失活后NSCLC进展迅速，且PTEN相对表达量与NSCLC肿瘤分期和组织分化程度具有显著相关性[10]。PTEN可通过阻断干扰磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）/丝/苏氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B（PKB）信号转导，使NSCLC细胞增殖停滞于G1期，从而抑制肿瘤生长。另外，PTEN可通过调控局灶黏附激酶表达，影响NSCLC肿瘤细胞的侵袭、迁移及血管生长[11]。此外，PTEN可经丝裂原活化蛋白激酶途径介导有丝分裂过程，从而调控肿瘤细胞生长。抑癌基因结肠腺瘤性息肉病基因（APC）定位于染色体5q21，共21个外显子，正常情况下低表达，是近年来新发现的抑癌基因，可通过与Axin蛋白形成复合物，调节细胞分化、增殖过程。APC基因突变分为点突变和框架移码突变，APC突变可直接破坏基因蛋白结构，引起细胞分裂增殖和凋亡的失衡，增加癌变风险[12]。另外，Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）也是与NSCLC相关的抑癌基因，属BTB蛋白家族成员，Keap1在结肠癌、食管癌、乳腺癌等恶性肿瘤中异常表达。Keap1有助于改善细胞内应力纤维的合成，保持细胞骨架的稳定性，这对于抑制NSCLC病理进展具有重要作用[13]。

促癌基因是与NSCLC相关的基因蛋白，可为临床靶向治疗提供依据。表皮生长因子受体（EGFR）定位于7号染色体，含28个外显子，具有酪氨酸激酶活性作用。研究显示，EGFR可活化下游表皮生长因子（EGF）、转化生长因子等配体，进而经膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径（Ras/Raf/MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3KAKT）等通路调控NSCLC细胞的增殖、凋亡[14]。EGFR在NSCLC肿瘤发生和发展中的作用已得到临床一致认可。c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）定位于6号染色体，有研究显示，近2%的NSCLC患者可见ROS1基因重排，这提示ROS1可能参与NSCLC病变，而ROS1与间变性淋巴瘤激酶结构相似，但与间变性淋巴瘤激酶、表皮生长因子受体等其他致癌因子同时突变的可能性较小[15]。转染原癌基因（RET）定位于10号染色体，含21个外显子，RET受体与配体结合，形成RET-同型二聚体，引起结构域的磷酸化，进而激活下游信号通路。有研究显示，RET基因重排不仅可直接促进NSCLC发展，还可与其他突变基因产生互斥效应，发挥致癌基因作用[16]。另外，鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因定位于7q34染色体，是细胞外调节蛋白激酶的上游调节因子，在调控MAPK/ERK信号通路中起重要作用，宋业颖等[17]认为BRAF的活化可引起下游蛋白的级联反应，对细胞产生生物学效应，BRAF的活化可促进肿瘤细胞的生长增殖，加快NSCLC进程。此外，间质-上皮细胞转化因子（MET）定位于7号染色体，可通过PI3K/AKT/mTOR或Rrs/Rsf/MEK等多种通路参与NSCLC肿瘤细胞生长的调控。肝细胞生长因子（HGF）是酪氨酸蛋白激酶（c-MET）重要的配体，二者结合后，激活下游信号通路，从而促进NSCLC发展。

3 NSCLC治疗现状

3.1 手术治疗 NSCLC手术方式多样，手术方式的确定与病情密切相关。术前应通过影像学检查明确肿瘤大小、部位、形态、分期，进而为临床手术方式的选择提供依据。首先应明确手术适应证，对于早中期肺癌患者（包括Ⅰ期、Ⅱ期及部分Ⅲ期患者），肿瘤未发生远处转移，可采取手术干预治疗。对于未发生孤立性转移的Ⅳ期患者，在考虑患者身体状况条件下，可给予手术治疗。而对于ⅢB和已发生孤立性转移的Ⅳ期患者，则不宜行手术治疗。在行手术干预时，应坚持“LUNG”原则，即手术对象应均为局限性病变者（L），围术期应注意采取措施，避免严重并发症（U）、手术对象包括NSCLC和部分局限性小细胞肺癌化疗后再手术者（N）、手术操作应遵循肿瘤外科原则，尽量避免医源性扩散和种植（G）。同时应注意按指南共识规范手术操作，术中要尽量完整切除肿瘤病变组织，保存正常肺组织，并清扫胸内和肿大淋巴结。

开胸手术是NSCLC常规手术治疗方法，其中肺叶切除术在局限性肺癌中应用较为广泛，肺叶切除术将病灶所在肺叶及其引流所在支气管周围淋巴结一并切除，达到局部切除治疗的目的。近年来临床对局部肺叶切除术意见不一，认为局部肺叶切除术难以达到改善患者远期预后目标。也有研究显示，局部肺叶切除与肺叶切除术患者复发率比较，差异无统计学意义[18]。但目前对局部肺叶切除术的效果仍未形成定论，有待今后大样本量观察。双肺叶切除术指同时切除一侧肺上叶和下叶，临床根据NSCLC肿瘤病变部位不同给予双肺叶切除。陈颖等[19]对比单肺叶与双肺叶切除术的效果，结果显示，两种术式术后患者无病生存期差异无统计学意义，双肺叶切除术还可能增加手术并发症风险，临床应用时应注意掌握手术适应证，采取措施防治手术并发症。对于已累及主支气管的中央型肺癌或巨块型癌肿者，则应选择全肺切除，全肺切除虽能达到肿瘤根治效果，但全肺切除术手术并发症较多，且术后患者机体功能衰退，抵抗力差，其对患者远期预后和生活质量的影响还有待考证。

除上述手术方式外，针对不同病情状态的NSCLC患者，可选择不同术式。对于累及上叶支气管开口或肺动脉干的上叶中央型肺癌患者，尤其是处于心肺功能代偿期的患者，可采用袖式肺叶切除术，即同时切除肺叶及相连的主支气管和肺动脉干，并行支气管和血管的吻合成形术。另外，对于心肺功能较差、肿瘤病灶累及某一肺段的NSCLC患者，可行肺段切除术。而对于病灶直径＜3 cm、未发生支气管腔内扩散、淋巴结及远处转移者，可采用楔形切除。

近年来，微创理念得到临床医师和患者青睐，微创手术也得到长足发展，取得显著成效。微创手术具有创伤小、恢复快等特点，微创手术切口仅为传统手术的1/3，这对于手术恢复具有重要意义。此外，电视胸腔镜手术切除（VATS）自20世纪90年代提出以来，其效果已得到临床一致认可。目前，VATS包括胸腔镜辅助小切口肺叶切除和小切口辅助胸腔镜肺叶切除两种术式，后者已成为胸腔镜微创手术的标准术式。近年来有关VATS术式的报道逐渐增多，张海军等[20]将VAST与传统术式比较，发现前者能显著减少术中出血量，缩短术后康复时间。王军等[21]则对VATS进行优化，提出单孔VATS方案，能进一步改善康复效果。临床还有学者提出达芬奇机器人技术，该技术用于临床后能缩短术后康复时间[22]，但该技术医疗成本较高，在基层医院推广具有一定局限性，其实际临床应用价值还有待观察。

3.2 放化疗治疗放化疗是NSCLC重要的治疗方法，尤其是对于肿瘤进展期患者，放化疗已成为局部进展期NSCLC标准治疗模式的重要组成部分，临床有多因素分析显示，放化疗是影响患者近期预后的独立影响因素[23]。而对于晚期NSCLC患者，机体功能衰退，对放化疗的耐受程度显著降低。近年来有关晚期NSCLC，尤其是老年晚期NSCLC患者的化疗方案，还存在一定争议。目前，对于NSCLC的化疗包括单药和联合化疗两种类型，其中对于老年晚期NSCLC患者，首选单药化疗，指南推荐将第3代细胞毒药物作为单药化疗治疗药物。近年来还有学者将培美曲塞用于晚期NSCLC患者，不但可取良好的化疗效果，而且具有更高安全性[24]。

以铂类为基础的联合化疗是NSCLC主要的联合治疗方案，但对具体方案还缺乏统一认识。因老年患者肝肾功能衰退，增加了药物的肾毒性作用和不良反应发生风险。但近年也有研究显示，铂类联合化疗方案并非影响患者预后的独立因素[25]。因而，有关联合化疗的应用价值还有待今后深入研究，以规范临床治疗方案。

放疗是NSCLC的治疗方法之一。早期NSCLC患者可采用单纯放疗，适用于对手术不能耐受或机体功能衰退的高龄患者及拒绝手术治疗的患者。有学者还认为，放疗用于早期NSCLC可取得与手术相近效果[26]。临床还有学者将立体定向体部放疗（SBRT）用于NSCLC患者，并认为SBRT采用高分次剂量、短疗程分割模式能显著提高靶区放疗剂量，同时减少对邻近正常组织的损害，具有较高临床可行性[27]。近年来还有研究提出重离子束放疗方案，重离子在贯穿靶物质时能量损失小，提高肿瘤靶区照射剂量的均匀性[28]。另外，与常规放疗相比，重离子束放疗可提高肿瘤靶区对放疗的敏感性，有助于实现精准放疗。此外，临床对于中晚期NSCLC患者，将放疗用于综合治疗。有学者将术前放疗与手术切除联合应用于Ⅲ期NSCLC患者，陈科等[29]则将同步放化疗与标准剂量化疗联合用于晚期NSCLC患者，显著提高了肿瘤微小病灶转移发生率。也有学者将手术联合术后放疗用于晚期NSCLC患者，使患者预后得到显著改善[30]。

3.3 靶向治疗靶向治疗是在NSCLC基因分子研究的基础上提出的治疗模式，与常规治疗相比，靶向治疗能针对诱导NSCLC发病的相关基因，进行高选择性治疗，将治疗药物更加精准地用于肿瘤治疗，提高治疗效果。EGFR是NSCLC重要的促癌基因，以EGFR为靶点进行治疗已在临床得到应用。其中吉非替尼被美国食品药物管理局批准用于临床以后，成为首个口服表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGRF-TKI）制剂，用于NSCLC，可改善患者生存时间[31]。此外，拉帕替尼作为可逆性EGFR和表皮生长因子受体2（HER-2）双受体阻断剂，治疗NSCLC效果得到临床认可，且患者对其具有较高耐受性。西妥昔单抗和西妥珠单抗是目前临床应用较为广泛的单克隆抗体，对NSCLC细胞增殖生长有明显抑制作用。另有报道也证实，联合用药可发挥协同作用，提高抗肿瘤效果[32]。

除了以基因分子为靶点的治疗药物外，临床还出现以肿瘤血管生长为靶点的治疗药物，其中贝伐单抗为重组人源化血管内皮生长因子（VEGF）的免疫球蛋白G1（IgG1）型单克隆抗体，可直接阻断VEGF与其受体结合，进而抑制肿瘤新生血管的生成[33]。另外，国产抗肿瘤血管生成剂重组人血管内皮抑制素，通过阻断EGFR诱导的血管生成过程，起到抗肿瘤作用[34]。近年来还有学者提出针对多靶点基因和信号转导通路的靶向治疗药物。其中索拉非尼于2006年上市，可抑制VEGF和血小板衍生生长因子，破坏肿瘤血管，抑制肿瘤新生血管生成[35]。此外，舒尼替尼是目前临床应用靶点较多的肿瘤治疗药物，有学者提出单药治疗效果难以达到理念治疗效果[36]，因而靶向治疗药物可能通过与其他药物联合应用以提高疗效，但这有待今后进一步观察。目前国内对这些药物的研究和应用尚处于探索阶段，临床大规模推广还有待今后进一步研究探讨。