范永升教授运用青蒿治疗SLE临床经验

郭滢 谢冠群 范永升（指导）

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江中医药大学基础医学院

范永升教授为首届全国名中医、岐黄学者、浙江省中医药学会会长，从事风湿免疫病的临床、科研及教学工作40余年，善于运用中西医结合方法辨治风湿免疫病，其中对于解毒祛瘀滋阴法治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）尤有研究。 范教授通过几十年的临床研究和不断总结，临床上对每一味药的使用都细致入微。范教授认为，SLE本虚标实，虚实夹杂，以肝肾阴虚为本，热邪、血瘀、水饮为标，其中热毒较甚，且易于深伏于里是SLE迁延难愈的重要原因，因此在治疗上除了清热解毒之外，也以透邪外出为重要治法[1-2]。青蒿性寒，味苦辛，具有清透虚热、凉血除蒸、解暑截疟等作用，青蒿鳖甲汤是以青蒿为君的著名方剂，青蒿与鳖甲配伍，辛香透散，善使阴分伏热透达外散。近几年开展的药理学研究也证实，青蒿素具有一定的免疫抑制活性，对类风湿关节炎、SLE等自身免疫性疾病都具有不同程度的治疗作用[3]。范教授根据临床经验，将SLE分为轻型和重型两个大类，而在这两种SLE的治疗中都充分运用了青蒿，现将范教授临床运用青蒿治疗SLE的经验总结如下，以飨同道。

1 SLE轻型阴虚兼有热毒，治以清热解毒

热毒是SLE患者的主要病理因素，SLE轻型患者多为素体虚弱，阴津亏损，燥热内生，阴虚致热，往往热毒不明显，发热以低热不退为主，皮疹一般不鲜艳，伴有口干、咽干、耳鸣目眩、关节酸痛。有研究发现，阴虚内热证约占SLE中医证候的70%，20%的急性期患者经治疗后也逐渐转变为阴虚内热[4]。范教授认为，轻型治疗当以清解为主，应避免运用大寒大苦之药。《素问·至真要大论》唐代王冰注曰“壮水之主，以制阳光”，用苦寒泻火法治疗阴虚火热，则阴更伤、热更甚。因此范教授临床治疗SLE自拟解毒祛瘀滋阴方，全方以干地黄清热凉血滋阴为君药，白花蛇舌草、青蒿、升麻清热解毒、消斑利湿为臣药，如果热毒深入血分，可再加入凉血之品；若腰酸明显者，可以加桑寄生、狗脊补益肝肾，乌梢蛇祛风通络；对于脱发者，加制何首乌补肝肾、益精血。

2 SLE轻型余邪内伏，治以透邪滋阴

SLE后期，邪毒深伏，耗液伤阴，正气亏虚，无力托邪外达，症见“体倦乏力，劳则发热，舌红少苔，脉细”。伏邪在里，兼有阴亏，应以透解为其治疗大法，“透”者，通也，显也，所以治疗SLE后期余邪内伏，宜采用养阴托透之法扶正祛邪，以促伏邪外达为顺。范教授在治疗上重用青蒿，取其芳香清热透络，导邪外出。此时余邪内伏，既有伤阴之象，又有热毒之证，若纯用滋阴药物，则有滋腻恋邪的后果；若单用大苦大寒之药物，则又有伤阴之弊。

在配伍上，青蒿可以合鳖甲滋阴入络搜邪，两药合用滋阴中有清热，清热中能透邪，养阴而不敛邪，祛邪而不伤正。《温病条辨》中就有青蒿鳖甲汤的用法，吴瑭[5]自释：“此方有先入后出之妙，青蒿不能直入阴分，有鳖甲领之入也；鳖甲不能独出阳分，有青蒿领之出也。”青蒿合金银花，金银花清热解毒消痈、宣散透邪、凉血止痢，现代药理学研究显示，金银花有抗炎作用，且既能抑制炎性渗出，又能抑制炎性增生[6]，与青蒿合参，加强清营护阴功效。

3 SLE重型肝郁血瘀，治以清胆理气

SLE发病可能直接损伤肝脏而表现为狼疮性肝炎，也有的患者因为大量使用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物，导致“药邪”壅滞于体内，引起肝郁血瘀。肝郁血瘀型SLE一般为重型SLE，以胁胀嗳气、胁下疼痛为主要症状，以脉涩、舌暗或有瘀斑、纳呆乏力、皮疹色暗或有瘀等为次要症状；肝功能检查见谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，自身抗体检查提示抗线粒体抗体阳性。

范教授一般以蒿芩清胆汤清胆理气、清泄湿热治疗这一型SLE。方中以青蒿、黄芩为君药，以其苦寒之性清肝胆之热；而温胆汤中的竹茹、半夏、陈皮、枳壳则可以清热化痰理气；加以碧玉散清热解毒，适用于SLE重型活动期。临证时也可用柴胡配伍青蒿，两药相须，能疏肝开郁，而使内郁之热得以宣散，柴胡使用过多会伤人体之阴，与青蒿配伍则可缓解其伤阴之力。而青蒿配伍白芍，白芍养血调经、敛阴止汗，SLE的性质本虚标实，以肾阴亏虚为本，所以在疾病后期，范教授常用酸甘敛阴之品补其肾阴。

4 青蒿的现代作用机制

SLE是累及多系统的复杂性风湿免疫病，病程缠绵，临床中变证多，证候变化也较快，属顽症痼疾。范教授在临床治疗中将西医辨病与中医辨证有机结合，并且善于使用青蒿。青蒿中含有结构类型多样的化学成分，主要有倍半萜、二萜、黄酮、香豆素、苯丙酸和挥发油等[7]，具有抗疟疾、抗肿瘤、抑菌杀虫、解热抗炎、免疫调节等药理活性。现代研究发现，青蒿素能够通过上调DNA甲基转移酶1表达和下调Gadd45a表达，升高SLE小鼠CD4+T细胞基因组的DNA甲基化水平，从而减少自身免疫抗体产生[8-9]。临床研究证实，青蒿及其衍生物对于SLE有双向调节的作用。以青蒿为主要药物的青蒿鳖甲汤、解毒祛瘀滋阴方等中药内服联合西药疗法在改善SLE症状，如中医证候评分，SLE疾病活动（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）评分以及实验室指标补体C3、C4，抗核抗体水平，降低患者的不良反应发生率方面均优于单纯西药疗法，具有增效减毒作用，尤其是治疗阴虚型SLE较对照组有明显改善[10]。

5 病案举隅

5.1 轻型患者 黄某，女性，42岁，2020年1月16日初诊。主诉：反复面部红斑15年。患者15年前无明显诱因下出现头痛，自行服药后症状未缓解，至浙江省人民医院就诊，查抗核抗体1:80，抗双链DNA抗体（+），确诊为SLE，予强的松4片/d，羟氯喹1片/d口服治疗，后遵医嘱将强的松逐渐减量至1片/d，两颊片状红斑反复发作。目前服用强的松1片/d，羟氯喹1片/d，面部皮疹颜色不深，双上肢小关节偶有游走性疼痛，胃纳一般，大便难解，多日一行，夜寐不安。查体：神清，精神可，两颊红色片状皮疹，双肺呼吸音清，心律齐，无杂音，无压痛，移动性浊音（-），双下肢无水肿，舌质红，有齿印，质中裂，苔薄，脉细。血常规：白细胞3.30×109/L。 抗核抗体1:120，抗双链DNA抗体（+），补体C3、C4均偏低。 西医诊断：SLE（SLEDAI评分9分）；中医诊断：阴阳毒，辨证：阴虚内热。拟益气养阴、解毒祛瘀为治，方用解毒祛瘀滋阴方加减：生地黄15 g，赤芍15 g，牡丹皮12 g，青蒿30 g，佛手9 g，生当归10 g，升麻9 g，醋鳖甲（先煎）12 g，生甘草9 g。 共14剂，水煎服，每日2次。服用14剂后，患者自觉面部皮疹颜色消退，自行于当地转方14剂，继续服用。

2020年2月13日复诊。患者因劳累出现乏力，四肢关节游走性疼痛加剧，余症尚可，在原方的基础上去当归，加黄芪15 g、醋延胡索10 g、木瓜12 g。 服用1个月后，患者诉关节疼痛症状改善，继续予益气养阴、解毒祛瘀为治。患者目前诸症稳定，继续予西药联合中药治疗，复查白细胞4.5×109/L，乏力症状好转。

按：本例患者SLEDAI评分为9分，为SLE轻度活动期，患者确诊已有15年余，长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂，先天禀赋不足，加上后天失养，邪稽而不解，久则深入，累及血脉，出现面部暗红色红斑；风湿热邪由肌表入经络，痹阻气血，则肌肉酸楚、关节游走性疼痛；舌质红，有齿印，质中裂，苔薄，脉细，为阴虚内热之症。在治疗上范教授没有选用大黄、石膏等大寒大苦之药，而是用解毒祛瘀滋阴方加减，清热解毒、益气滋阴。方中生地黄、牡丹皮、青蒿、升麻清热解毒消斑，鳖甲滋阴退热，赤芍凉血化瘀，甘草解毒护中并调和诸药，改善解患者面部红斑、关节疼痛等症状。治疗过程中患者出现乏力，考虑长期服用西药免疫力下降，加用黄芪，顺应病势，健脾补气；患者关节疼痛加剧，加用醋延胡索、木瓜转筋通络止痛。待患者症状稳定，仍以益气养阴、解毒祛瘀为治，病情稳定。

5.2 重型患者 田某，女性，28岁，2020年5月7日初诊。主诉：反复头痛5年余，面部红斑1年余。患者5年前多次出现头痛，自行服用止痛药后缓解，未予重视。2017年7月29日因头痛剧烈出现昏迷，于当地医院就诊，诊断为“癫痫大发作”，予卡马西平抗癫痫治疗后症状缓解。近年来患者反复头痛，2020年4月再发癫痫后出现面部红斑，伴有血小板、白细胞偏低，于浙医一院查抗核抗体1:160，抗双链DNA抗体 （+），确诊“SLE”，曾予利妥昔单抗和糖皮质激素治疗，效果一般。后因出现蛋白尿，查尿蛋白（++），诊断为狼疮肾炎（未做肾活检）。

患者现服用泼尼松4片/d，他克莫司250 mg，2次/d。近日感头痛，疼痛为胀痛，可自行缓解，偶有胁下疼痛，胃纳一般，饭后易干呕，夜寐一般，大便溏，小便黄，有泡沫。查体：神清，精神可，皮肤黏膜无皮疹，双肺呼吸音清，心律齐，无杂音，无压痛，移动性浊音（-），双下肢轻度水肿，按之凹陷，可自行恢复，舌暗红苔薄腻，脉沉细。血常规：白细胞4.30×109/L。抗核抗体1:80，抗双链DNA抗体（+），24 h尿蛋白3.7 g，谷丙转氨酶56 U·L-1。 西医诊断：SLE（SLEDAI评分18分）；中医诊断：阴阳毒，辨证：肝郁血瘀证。治拟清热化湿、平肝和胃，处方：青蒿30 g，黄芩9 g，黄柏9 g，枳壳12 g，竹茹12 g，陈皮6 g，茯苓12 g，半夏9 g，泽泻9 g，金樱子20 g，薏苡仁18 g，天麻6 g（先煎），甘草9 g。共14剂，水煎服，每日2次。服用14剂后，患者自觉头痛有所好转，自行于当地转方14剂继服。后因外感，出现咽痒咳嗽，头痛反复，自行服用中成药（具体不详）后咳嗽稍有缓解。

2020年6月18日复诊。上方加桔梗6 g、苏叶9 g宣肺止咳祛痰。服用1个月后，患者诉诸症好转，继续予清热化湿为治。患者目前诸症稳定，继续予西药联合中药治疗。

按：本例患者SLE评分为18分，为SLE重型活动期。患者先天禀赋不足，后天失养，加之容易外感，邪稽而不解，久则深入，累及厥阴肝及少阴肾，导致湿热内蕰、肝郁血瘀；肾失封藏，则精微下泄出现蛋白尿；湿阻三焦，则小便黄；湿热犯胃，胃气上逆，出现饭后干呕；肝郁则气滞，肝失条达，不通则头胀痛；舌暗红苔薄腻，脉沉细为肝郁血瘀证之象。患者目前服用大剂量糖皮质激素，“药邪”壅滞于体内。在治疗上范教授用蒿芩清胆汤为基础清热化湿，加薏苡仁健脾开胃、利水消肿，茯苓、泽泻、金樱子补肾利水，改善患者狼疮累及肾脏导致的蛋白尿等症状，并以天麻平肝止痛。治疗过程中患者出现外感之证，考虑长期服用西药免疫力下降，加用桔梗、苏叶，顺应病势。待患者外感症状好转，仍以蒿芩清胆汤加减方为治，患者病情稳定。

6 结语

SLE是一种系统性风湿免疫病，至今尚无法根治，糖皮质激素和免疫抑制剂目前依然是治疗SLE的关键和基础药物。糖皮质激素的长期大剂量使用和免疫抑制剂的不当使用均会引起肾脏、神经系统、呼吸系统、循环系统等多系统损伤[11-13]，因此降低糖皮质激素和免疫抑制剂的不良反应也成为重要的临床研究课题。SLE临床病情复杂，表现多种多样，在不同时期均有不同证型及表现，范教授紧扣主要病机，辨证论治，提出“二型九证”辨证法。针对SLE的不同时期以及不同证型，范教授均运用青蒿配伍他药辨证论治，分型治疗。以青蒿之清热解毒，治疗SLE轻型阴虚兼有热毒证；以青蒿之透邪滋阴，治疗SLE轻型余邪内伏证；以青蒿之清胆理气，治疗SLE重型肝郁血瘀证。现代研究也为青蒿在SLE治疗中的应用提供了有力支持。可见，在SLE的临床治疗上，合理运用青蒿是值得深入研究的课题。范教授运用青蒿并配伍相关药物，治疗SLE疗效显著，其经验值得推广学习。