参附注射液对射血分数保留型心力衰竭患者心肌微循环的影响*

王 宇 赵 勇，2△ 陶红杰 熊启敏

（1.安徽医科大学附属阜阳医院，安徽 阜阳 236000；2.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230022）

心力衰竭是多种原因导致的心肌收缩和（或）舒张功能障碍的临床综合征。2016年欧洲心脏病学会根据射血分数保留与否将心力衰竭分为射血分数下降型、射血分数中间型和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。由于缺乏对HFpEF的病因理解，导致治疗效果差。研究表明，心肌微循环障碍是HFpEF发生、发展和导致不良预后的重要因素［1］。参附注射液作为参附汤的中药制剂，现代药理表明其有效成分有人参皂苷和乌头碱素构成，具有增加冠脉血流量、改变血流动力学等作用［2］。本项目拟通过超声声学造影评价参附注射液对HFpEF的心肌微循环影响，为这一类型心力衰竭治疗提供一种思路。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 所选病例西医诊断标准参照2016年欧洲心脏病学会心力衰竭指南［3］制定。中医诊断标准按照《中药新药临床研究指导原则》［4］制定。排除标准：已知对六氟化硫或其他组分有过敏史者；伴有右向左分流的心脏病患者；重度肺高压患者（肺动脉压＞90 mmHg，1 mmHg≈0.133 kPa）；未控制的系统高血压患者；成人呼吸窘迫综合征者。

1.2 临床资料 选取205例入院诊断为心功能不全的患者，随机分为治疗组105例与对照组100例。治疗组男性65例，女性40例；平均年龄（68.21±3.62）岁；收缩压（146.32±10.23）mmHg，舒张压（96.54±8.62）mmHg；心率（102.82±12.52）次/min；脑钠肽（BNP）（920.51±46.73）ng/mL；平均住院时间（10.24±2.13）d。对照组男性62例，女性38例；平均年龄（66.52±4.31）岁；收缩压（150.21±12.52）mmHg，舒张压（92.73±7.81）mmHg；心率（102.84±12.52）次/min；BNP（925.22±48.52）ng/mL；平均住院时间（14.63±3.74）d。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组采用标准治疗，包括限盐、控制容量、利尿剂、ACEI或ARB、β受体阻断剂、硝酸酯类等。治疗组在常规治疗基础上加用参附注射液（雅安三九药业有限公司，国药准字Z51020664）50 mL，静脉滴注，每日1次。不使用与本病治疗相关的其他中药制剂，以1周为1个疗程。两组均在入院时和治疗1周时进行超声声学造影和相关生化指标测定。

1.4 观察指标 1）超声声学造影。所有受试对象均签署知情同意书。超声仪器为Philip IE33，配备相应分析软件，使用低 MI（＜0.3）或超低 MI（＜0.2）。实时显像模式首先常规观察心脏各超声切面，选择显像清楚区域。本项目中超声切面多采用胸骨旁左室短轴切面，显示室间隔和左心室。MCE设置条件为机械指数1.02，R波触发成像，触发间隔为10个心动周期，触发后成像3帧，存储时间为20 s。声学造影剂六氟化硫微泡（声诺维），采用持续泵入法，以1 mL/min连续输入，之后追加10 mL生理盐水推注。连续实时观察室间隔和左心室前壁的造影剂增强过程，并间断使用高机械指数超声发射来击破心肌中微泡，直到减弱至接近检查前水平。自动采集造影图像并保存触发方式连续记录影像。选择实时MCE方式观察心肌灌注情况，所有图像磁盘内记录，采用相关软件进行脱机后分析。分析指标包括：峰值强度（dB）、达峰时间（从左心室开始出现微泡信号至心肌内微泡信号达峰值时间）和清除时间（从左心室开始出现微泡信号至心肌内微泡信号消失时间）。2）其他指标。分别在治疗前和治疗1周时采用免疫比蚀法测定尿微量白蛋白；采用酶联免疫吸附测定法测定TNF-α、白细胞介素-1β（IL-1β）水平。在治疗第1日、第3日、第5日、第7日采用免疫荧光法测定血浆BNP水平。

1.5 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后超声声学指标情况 见表1。结果治疗前两组峰值强度、达峰时间和清除时间之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1周后，两组与治疗前相比，峰值强度升高，达峰时间提前，清除时间缩短，差异均具有显著性意义（P＜0.05）。两组比较，治疗组超声声学指标改善更加明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后超声声学造影指标比较（±s）

表1 两组治疗前后超声声学造影指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别治疗组（n=105）对照组（n=100）时间治疗前治疗后治疗前治疗后峰值强度（dB）3.82±0.56 9.58±0.61*△3.75±0.63 6.56±0.72*达峰时间（s）21.83±2.71 15.20±1.62*△22.92±3.23 18.30±2.24*清除时间（s）40.63±10.21 30.53±8.51*△41.21±10.82 35.63±7.22*

2.2 两组治疗前后生化指标比较 见表2。结果治疗前两组尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1周后，两组尿微量白蛋白减少，TNF-α和IL-1β均下降（P＜0.05）。两组比较，治疗组改善明显优于同期对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比较（±s）

表2 两组治疗前后尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β比较（±s）

组 别 时间 尿微量白蛋白（mg/L）TNF-α（ng/L）IL-1β（ng/L）治疗组（n=105）对照组（n=100）治疗前治疗后治疗前治疗后21.42±1.51 5.20±1.22*△20.61±2.70 9.82±2.31*45.23±7.32 17.62±8.31*△43.51±8.23 28.32±7.53*77.61±19.20 29.50±12.63*△79.11±20.60 40.21±10.32*

2.3 两组治疗后BNP水平比较 见表3。两组治疗第1天BNP水平无显著性差异，治疗组在治疗第5天，BNP水平出现下降，与治疗前相比具有显著性差异（P＜0.05）。对照组在治疗第7天BNP水平下降，较治疗前具有显著性差异（P＜0.05）。

表3 两组治疗后BNP水平比较（ng/mL，±s）

表3 两组治疗后BNP水平比较（ng/mL，±s）

注：与本组第1日比较，*P＜0.05。

组别治疗组对照组n 105 100第1日920.52±46.73 925.23±48.51第3日872.31±40.62 890.22±42.71第5日650.20±32.52*876.51±39.20第7日321.82±22.70 536.22±31.21*

3 讨 论

参附注射液由人参、附子组成，具有益气活血、回阳救逆功效，含有多种活性物质，主要包括乌头碱原及人参皂苷，通过兴奋β受体和增加前列环素释放，增加心肌收缩力，并扩张冠状动脉，并较为成熟地应用于心血管疾病的治疗。HFpEF具有较高的发病率和死亡率，冠状动脉微循环障碍被认为是其发展的潜在因素。微循环指的是直径小于150 μm的动脉、毛细血管和静脉［5］，其功能障碍会形成灌注损伤的斑片状区域。超声声学造影利用微泡在血管内的分布来显示微血管灌注状况的技术，它可以直接和直观地评估微血管灌注，作为一种较为简便且安全的检查被应用于多种心脏疾病的诊断方面。本项目中选用3项指标来进行。峰值强度代表灌注高峰时，心内膜下局部心肌内微泡的含量，反映瞬时心肌的局部血流容积。峰值强度与达峰时间和清除时间结合，代表了心肌组织微循环状态。这3项指标尚无统一的标准，既往报道中多为试验前后的自身对照。赵超群介绍在静息状态下，高MI破坏微泡后，心肌内造影剂在5 s内达到再填充［6］。吕楠等报道中以374名健康志愿者作为正常对照组，其心肌声学造影平均峰值强度为（7.46±1.96）dB［7］。本研究中，在初始治疗时，两组之间的各项超声声学指标之间并无显著性差异，而治疗组在参附注射液治疗后，其峰值强度高于对照组，达峰时间和清除时间均短于对照组。这种现象显示治疗组中，接受参附治疗后，声学造影微泡可以较快地进入心肌细胞和被清除，说明心肌微循环较对照组得到更进一步的改善。

除了超声声学指标外，本研究还选择了尿微量白蛋白、TNF-α和IL-1β作为观察指标。尿微量白蛋白能够反映全身炎症反应过程和冠脉狭窄程度，有多项研究证明尿微量白蛋白与心肌灌注相关联［8］。TNF-a作为重要的炎症促进因子，参与包括心力衰竭在内的多种心血管疾病的病理生理过程。而IL-1β与TNF-a有较多类似的生物学特性，介导机体炎症、免疫反应，并进一步促进细胞和组织损伤［9］。在尸检结果中，发现标本中微血管密度与左室纤维化相关联［10］。本研究中观察到，在治疗1周后，治疗组的尿微量白蛋白、TNF-a和IL-1β水平显著低于对照组，说明参附注射液通过更好地抑制心肌细胞炎症因子的产生，减轻体内炎症反应而改善心脏功能，此现象相对应的是治疗组患者的住院时间较对照组显著缩短，BNP能够在更短的时间内呈显著性下降。

综上所述，参附注射液能够改善HFpEF患者的心肌微循环状态，并抑制细胞因子水平而促进心功能的恢复。