D-二聚体、乳酸脱氢酶、CRP在儿童难治性肺炎支原体肺炎中的预测价值研究

沙米村 乔继冰 蒋亚洲 陆田田 卓烈

[南京鼓楼医院集团宿迁医院（徐州医科大学附属宿迁医院）儿科，江苏 宿迁，223800]

肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）感染所致的肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）约占儿童社区获得性肺炎的10%～40%[1]。虽然MP 感染后患儿病情多较轻且呈自限性，但仍有部分患儿可发展为难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）。目前，RMPP 尚缺乏统一的诊断标准，其临床表现也较MPP 更为复杂、多样。国内学者普遍认为MPP经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d 及以上，临床征象仍加重、持续发热且肺部影像学表现加重者即为RMPP[2]。RMPP对机体的损伤一般与是否选择了适当抗生素无密切关系，即使在有效的抗生素治疗下，RMPP 患者仍可表现出进行性肺部症状加重以及肺外并发症，如呼吸窘迫综合征、胸腔积液、肺不张、心肌炎、脑膜炎以及溶血等病变，病情进展迅速者甚至可致死亡[3]。故早期诊断RMPP 并对症治疗尤为重要。

RMPP 的发病机制可能与MP 耐药、免疫损伤以及多重感染有关[4]。国内研究显示普通性肺炎支原体肺炎（general mycoplasma pneumoniae pneumonia，GMPP）与RMPP耐药性差异并不显著，而且即使在耐药情况下首选阿奇霉素抗感染仍可取得一定的治疗效果[5]。所以，目前认为过度免疫损伤是RMPP 的主要致病机制。因此，如何利用已在临床普及的炎性指标预测RMPP 已成为当前的研究热点。本研究回顾性分析D-二聚体、乳酸脱氢酶和CRP 在RMPP 的早期识别中的应用价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月～2022 年5 月南京鼓楼医院集团宿迁医院收治的42 例RMPP 患儿（RMPP组）和77 例GMPP 患儿（GMPP组）作为研究对象。RMPP组患儿中，男17 例，女25 例；年龄1～11 岁，平均年龄（7.82±0.39）岁。GMPP组患儿中，男38 例，女39 例；年龄1～11 岁，平均年龄（5.51±0.28）岁。两组患儿的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。患儿本人及其家属充分了解研究相关内容后，自愿签署同意书。本研究已获得南京鼓楼医院集团宿迁医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①2020 年1 月～2022 年5 月在南京鼓楼医院集团宿迁医院接受住院治疗且顺利出院的MPP 患儿；②符合中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》（2015 年版）和《儿童社区获得性肺炎管理指南》（2013 年版）中难治性肺炎支原体肺炎和普通性肺炎支原体肺炎的诊断标准者[1-2，6]；③年龄＜16 周岁者。

排除标准：①合并循环系统疾病、血液系统疾病、骨骼肌肉系统疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病、遗传代谢疾病或其他肺部疾病者；②3 个月内有口服抗凝或糖皮质激素药物史者；③年龄＞16 周岁者；④处于MPP 恢复期者。

1.3 方法

两组患儿均完善各项检查，住院期间的病情均经临床儿科医师评估，于MPP 病程急性期采集外周血5 mL，2 mL 分装至含枸橼酸钠的真空促凝采血管（生产企业：上海格瑞纳生物科技有限公司），3 mL 分装至含肝素锂的真空促凝采血管（生产企业：杭州泰尔茂医疗产品有限公司），放置于-4 ℃冰箱中储存备用。采血部位均选择肘部的头静脉或贵要静脉，采血过程均需符合规范。乳酸脱氢酶和CRP 测定分别选用Lactate Dehydrogenase（LDH）Activity Assay Kit 和Human CRP ELISA Kit 试剂盒（生产企业：北京盒子生工科技有限公司）。乳酸脱氢酶和CRP 设定正常参考值范围分别为120～250 U/L和0～5 mg/L。D-二聚体采用全自动凝血分析仪（生产企业：日本希森美康株式会社，型号：CS-5100）进行检测。D-二聚体设定正常参考值范围为0～550 μg/L。所有待检测血液均符合送检标准，检验过程均严格按照操作说明执行。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以（）表示，计量资料先分别选用柯尔莫戈洛夫-斯米诺夫法和Levene 法进行正态和方差齐性检验，符合正态分布且方差齐的计量资料组间比较采用独立样本t试验，否则选用非参数检验，计数资料以[n（%）]表示，比较采用四格表独立性检验。以GMPP组与RMPP组比较差异有统计学意义的实验室指标作为诊断界点，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线，分析找到各预测指标诊断价值最大的cut off 值，并确定其灵敏度和特异度。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿D-二聚体、乳酸脱氢酶、CRP 水平比较

RMPP组D-二聚体、乳酸脱氢酶和CRP 均高于GMPP组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患儿D-二聚体、乳酸脱氢酶、CRP 水平比较（）

表1 两组患儿D-二聚体、乳酸脱氢酶、CRP 水平比较（）

2.2 D-二聚体、乳酸脱氢酶、CRP 水平对MPP 病变程度的预测价值

绘制D-二聚体、乳酸脱氢酶和CRP 浓度水平对MPP 病变程度的评估价值ROC 曲线，曲线下方面积分别为0.888、0.770、0.798。3 项指标的灵敏度分别为69.02%、66.71%和71.43%；特异度分别为98.73%、85.72%和87.01%。D-二聚体的ROC 曲线下面积最大，即对RMPP 的预测价值最大。3 项血检指标中灵敏度最佳和特异度最佳分别为CRP的71.43%和D-二聚体的98.73%。见图1 和表2。

表2 D-二聚体、乳酸脱氢酶、CRP 水平对RMPP 病变程度的预测价值 [n（%）]

图1 D-二聚体、乳酸脱氢酶、CRP 水平对RMPP 病变程度预测价值的ROC 曲线

3 讨论

MP 是儿童社区获得性肺炎的常见病原体，其中近20%感染者需住院治疗，并呈现逐年上升趋势。由于儿童免疫系统发育尚不完善，故容易发展为RMPP。RMPP 的病变部位常不局限，除了肺部受累外，还常伴随肺外的多系统损伤，但其具体发病机制及病理生理过程仍未完全阐明。尽管临床已经依据病原学或血清抗体检测明确了MP 感染可进行适当的大环内酯类抗生素治疗，但RMPP 的临床症状和放射学表现常常在治疗后并未有所改善，甚至出现肺不张、塑型性支气管炎或血栓形成等并发症，从而显著增加了RMPP 临床转归的不确定性[7-8]。

目前，已有研究表明RMPP 的发生、发展以及转归与机体全身炎性反应和免疫功能紊乱息息相关，相对于GMPP，临床上RMPP 常伴随更高浓度水平的外周血炎症因子或免疫功能指标，如CRP、中性粒细胞、白细胞介素-6 和IgE等[9-11]。因此，监测机体的炎性指标对RMPP 具有一定的预测价值，可为临床早期干预提供依据。

CRP 是机体炎性反应的经典标志物。当机体出现急性感染或组织损伤时，CRP 可在短时间内迅速升高，且其浓度水平与炎性反应程度呈正相关，故CRP 可直接反映出机体内炎性反应程度。有研究显示，CRP 和MPP 的严重程度呈正相关，并与肺泡灌洗液中的单核细胞趋化蛋白-4、肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-25 共同通过Th2 细胞介导机体炎性反应，导致机体受损，若MPP 患儿外周血CRP 浓度水平升高应警惕MPP 转归为RMPP 的可能[7，12]。本研究结果显示，CRP预测RMPP 的灵敏度高达71.43%，在3 项指标中为最高，且AUC 和特异度仅次于D-二聚体，故临床上可作为预测RMPP 的炎性指标且适合动态监测。但由于CRP 为非特异性炎性反应标记物，在预测MPP 转归时需排除其他病原体感染或恶性肿瘤等。

D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，系机体出现严重损伤、感染情况下，由血管内皮纤维蛋白发生暴露并降解而形成。D-二聚体既往主要应用于血栓疾病的诊断，现在临床上也常用作体内炎性反应和感染严重程度的监测指标[13-15]。另外，近年来有已有数例RMPP 并发血栓的报道，提示RMPP患者可存在凝血异常，并导致外周血D-二聚体浓度水平发生变化[16-18]。本研究结果显示，RMPP组患儿D-二聚体水高于GMPP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。ROC 曲线显示D-二聚体AUC 为0.888，在3 项指标中特异性最强，高达98.73%，提示D-二聚体对RMPP 有非常高的预测价值，可作为早期诊断RMPP 的常规检测项目。

乳酸脱氢酶是广泛分布于骨骼肌、心脏、肝脏以及肺脏等组织中的一种糖酵解酶。在MP 感染肺部以后，该病原体可利用其自身顶端结构黏附于呼吸道上皮细胞表面并伸出微管插入胞浆内释放核酸酶和过氧化物酶，继而导致上皮细胞溶解、坏死；同时MP 还可刺激肺泡上皮细胞产生大量白介素-4、白介素-6、白介素-8 以及肿瘤坏死因子等炎症因子，这些因子可进一步导致肺组织损伤并释放乳酸脱氢酶。这部分乳酸脱氢酶可进入循环血液系统，致使外周血中乳酸脱氢酶浓度水平显著上升[19-20]。本研究结果显示，RMPP组患儿乳酸脱氢酶水平高于GMPP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。然而，其灵敏度和特异度在3 项指标中均处于最低位，说明乳酸脱氢酶虽然可以作为预测RMPP 的临床指标，但价值相对不高，需联合参考D-二聚体和CRP 以提高预测的准确性。

综上所述，儿童外周血中D-二聚体、乳酸脱氢酶和CRP浓度对预测RMPP 具有一定的价值。3 项指标中灵敏度最佳和特异度最佳分别为CRP 和D-二聚体。若MPP 患儿病程中出现D-二聚体＞913 mg/L，乳酸脱氢酶＞325.55 U/L 或CRP＞18.49 mg/L 时，应警惕转归RMPP 可能性。