精神分裂症脑白质完整性的影像遗传学研究进展

顾圆，徐西嘉

精神分裂症是一种具有遗传背景的脑部疾病，影响全球约1%的人口，遗传度约为80%[1]。精神分裂症患者的脑白质完整性存在广泛受损，在患者的一级亲属中也检测到白质异常[2-3]。少突胶质细胞是负责髓鞘化和维持白质结构的神经细胞。遗传学和神经病理学研究显示[4-5]，精神分裂症患者脑组织中髓鞘相关基因的差异表达水平提示分子水平白质微结构的异常，少突胶质细胞发育过程和形态功能的受损可能是精神分裂症白质异常的重要原因。研究少突胶质细胞和髓鞘相关基因及其信号调节通路、神经发育过程与白质表型的关系，有助于我们了解遗传变异如何影响大脑结构功能和精神分裂症发生的病理学风险。

1 脑白质完整性的测量方法

弥散张量成像(DTI)技术提供了有关方向性组织完整性(分数各向异性,FA)、含水量增加的组织破裂(平均扩散率，MD)、轴突与其相邻髓鞘的完整性(径向扩散率，RD和轴向扩散率，AD)以及表观扩散系数(ADC)的信息。DTI还显示了由神经变性或炎症而发生的神经元或轴突损失。FA 降低和 MD、ADC、RD、AD 增加意味着组织完整性受损，该技术可以在达到宏观尺度之前检测到组织的变化[6]。

2 脑白质完整性的家族性遗传学研究

精神分裂症患者在多个脑区FA异常，其中前额叶和颞叶以及连接这些区域的纤维束FA值降低是最常见的阳性结果[2]。通过神经影像手段对精神分裂症患者健康一级亲属的白质完整性的研究，是探讨与精神分裂症遗传风险相关白质变化的有效手段。有研究探讨了精神分裂症和双相障碍患者一级亲属的白质变化，表明额叶、颞叶和胼胝体的白质完整性损害可以作为表现出精神病性障碍表型的最一致的指标[3]。双胞胎研究显示，影响FA的遗传变异与精神分裂症的风险变异相重叠[7]。但也有研究未发现患者一级亲属与对照组之间FA存在显著差异[8]，还有结果显示精神分裂症患者同胞的FA增加[9]。

研究结果的异质性和缺乏通用设计，样本量大小、成像协议、扫描仪以及人口统计学差异等变量因素相关。通过元分析增强神经影像遗传学(ENIGMA)的出现解决了方法差异并提高统计效力。ENIGMA-DTI工作组在普通人群中大样本量的研究也显示了除皮质脊髓束和穹窿外，全脑及区域FA具有高度遗传力[10]。这些结果为脑白质完整性作为精神分裂症潜在内表型提供了支持。

3 与脑白质完整性相关的常见变异

3.1 连锁分析及关联分析支持的候选基因 神经调节蛋白1-酪氨酸激酶受体ErbB4(NRG1-ErbB4)基因 NRG1-ErbB4 信号传导参与少突胶质细胞发育，包括细胞迁移、分化、成熟和髓鞘形成。该信号传导通路受损的小鼠表现出与精神分裂症阳性症状相关的行为活动增加[11]。NRG1基因多态性(SNP)rs4281084和rs12155594与脑白质完整性受损有关，拥有3个及以上风险等位基因的携带者，额叶FA显著降低，RD 升高[12]。另一项精神分裂相关的髓鞘基因组及NRG1和脑白质完整性关系的研究并未在单个基因中有阳性发现，但将 NRG1包括在髓鞘基因组中时，该基因组与精神分裂症及全脑FA显著相关，这表明NRG1可以在其他髓鞘相关基因的累加效应的背景下调节脑白质完整性[13]。在ErbB4基因敲除小鼠和精神分裂症患者中均发现右侧感觉运动皮质-纹状体网络中脑白质完整性显著降低[14]。

少突胶质细胞或髓鞘相关(OMR)基因:这些基因包括少突胶质细胞转录因子2(OLIG2)、2',3'-环核苷酸 3'-磷酸二酯酶 (CNP)、髓磷脂相关糖蛋白(MAG)和Quaking基因(QKI) 等。它们主要在少突胶质细胞中表达并直接参与髓鞘形成和营养支持、轴突支持，以及轴突胶质相互作用。OLIG2 rs1059004的A等位基因在精神分裂症患者中明显更常见，并与内囊后肢、放射冠、胼胝体和右侧上纵束FA降低显著相关[15]。近期一项研究还发现A等位基因载量与日本受试者的脑白质完整性呈正相关，该结果与在高加索人群中发现的影响相反，表明 OLIG2 SNP对脑白质完整性的作用具有种族依赖性[16]。CNP rs2070106-AA等位基因与紧张症相关，并且还与普通人群中的脑白质高信号(WMH)相关，WMH往往提示脑内脱髓鞘、炎症或血管变化[17]。Voineskos等[18]发现精神分裂症患者中MAG、OLIG2和 CNP基因变异影响了脑白质完整性和认知能力，并发现与少突胶质细胞相关的基因变异对认知能力的影响是由脑白质完整性介导的，在该研究中QKI与脑白质表型无关。

神经营养蛋白相关基因:脑源性神经营养因子(BDNF)促进中枢神经系统神经元增殖和存活、突触可塑性和长时程增强。BDNF Val66Met多态性已在精神病遗传学中得到广泛研究。通过应用基于整个大脑白质纤维束FA的图论方法未发现健康人群中BDNF Val66Met中Val纯合子和Met等位基因携带者之间的全局网络测量存在差异，但在靶向去除中心节点时发现，与Val纯合子组相比，Met等位基因携带者的全脑脑白质结构网络稳健性更低[19]，这部分解释了Met等位基因携带者通常对精神分裂症具有更高的易感性。

综上所述，这些结果表明NRG1-ErbB4基因系统，OMR基因系统，和神经营养蛋白基因的变异与白质完整性有关。但仍有必要在不同种族的精神分裂症患者中作进一步研究验证。

3.2 全基因组关联分析(GWAS)支持的风险变异 L型钙离子通道α1C亚基基因(calcium channel，L type，alpha1C subunit gene，CACNA1C)和锌指蛋白804A(ZNF804A)在神经发育中具有使神经元突触延伸、神经元迁移等多种生物学功能[20-21]，并在全基因组水平与精神分裂症显著相关[22]。在一项探讨CACNA1C rs1006737(A/G)及ZNF804A rs1344706(A/C)对精神分裂症、双相障碍患者与健康对照的脑白质微结构影响的研究中，仅在精神分裂症患者组中发现CACNA1C rs1006737 风险等位基因 A 携带者的FA值(左侧枕中回和海马旁回、右侧小脑、左侧视辐射和左侧上下颞回)显著低于G纯合子组，结果提示CACNA1C rs1006737多态性可通过改变脑白质完整性来影响该类人群对精神分裂症的易感性，但研究并未在精神分裂症患者组中发现CACNA1C 和 ZNF804A 的交互效应[23]。该团队的另一项研究发现精神分裂症患者组和双相障碍患者组中ZNF804A rs1344706风险等位基因A纯合子组的FA值在广泛脑区中显著降低，且仅在精神分裂症患者组中基因型具有显著作用[24]。ZNF804A rs1344706(G/A)也被发现可能增加精神分裂症的患病风险[25]，研究该位点G/A等位基因突变与精神分裂症脑白质表型的关系时发现，G风险等位基因携带组右下额枕束和右上放射冠FA低于A等位基因纯合组，胼胝体压部及体部和右扣带回的FA间存在交互作用[26]。以上研究表明ZNF804a rs1344706基因多态性与脑白质完整性有关，并可能参与了精神分裂症的发病过程。

microRNA-137(MIR137)参与调控神经元增殖、分化和树突形成[27]，在GWAS中被报道为精神分裂症的风险基因[28]，在功能上调节其他GWAS鉴定的精神分裂症风险变异。携带microRNA-137 rs1625579风险基因纯合子的精神分裂症患者脑白质完整性降低，且在具有风险基因型的患者家属中具有较低的FA，但在正常对照组中未发现遗传关联[29-30]。MIR137 rs1625579风险基因型对精神分裂症患者及其一级亲属和对照受试者的白质完整性的差异影响，表明该基因参与到精神分裂症神经表型的发生发展中。

盘状蛋白结构域受体1(DDR1)基因涉及髓鞘形成并与神经精神疾病关联[31]。在精神分裂症患者中DDR1 rs1264323等位基因纯合子A携带者认知处理速度下降，并且在与认知处理速度下降相关 的脑白质区域(包括最大的脑白质纤维束胼胝体)显示出FA下降，该结果提示了DDR1变体可能通过改变脑白质微结构导致认知功能障碍，从而增加了精神分裂症的发生风险。处理速度和工作记忆取决于由有髓神经元轴突纤维支持的大规模、长距离的神经网络操作，它们的受损构成了精神分裂症相关认知障碍的核心，并且在临床诊断前就已出现。对包含了17个GWAS支持的髓鞘相关基因的基因组与精神分裂症脑白质完整性关系的研究中发现，髓鞘相关基因集与精神分裂症FA改变显著相关，但单个基因与精神分裂症FA改变无关，表明从多个遗传变异组成的髓鞘相关基因集出发更有助于探讨脑白质完整性降低与精神分裂症之间的相关性[13]。该项研究给了我们一个提示，精神分裂症作为多基因遗传疾病，对涉及多个小效应等位基因影响的多基因影像学研究可能会更有助于我们进一步了解风险等位基因的累加效应是如何影响到大脑的结构和功能，加深我们对精神分裂症从多基因易感性到神经精神损害之间内在关系的理解。

4 精神分裂症多基因风险评分(PRS)

GWAS已经确定了 100 多个风险位点，但每个相关变异对风险的影响有限。PRS能够解决精神分裂症的多基因结构，有助于确定精神分裂症和中间表型之间的关系。最近一项关于精神分裂症PRS对脑白质微结构的影响的研究，未发现精神分裂症PRS与FA或MD之间存在显著相关性[32-33]。但目前精神分裂症PRS的影像学研究主要集中于大脑宏观结构[34-35]，未来需要包含更大样本量的不同种族之间对脑白质完整性等大脑微结构的研究，以进一步阐明精神分裂症、PRS、大脑结构变化之间的关系。

5 与脑白质完整性相关的罕见变异

基因组拷贝数变异(CNV)具有高度外显率，是神经精神疾病重要的遗传风险因素之一。最近一项研究使用了轴突取向分散和密度成像 (NODDI)表征脑白质纤维束形态，NODDI有三个参数来描述每个体素中组织的微观结构：细胞内体积分数(ICVF)、各向同性分数(ISOF)和取向分散指数(ODI)。该研究使用NODDI并结合DTI对一组不同CNV(包括位于 22q11.2、15q11.2、1q21.1、16p11.2和17q12)的携带者进行了分析，发现左右扣带束的形态发生了改变，该结构中FA和ICVF显著减少，反映了该通路中轴突密度减少。外显率增加时扩散率也呈增加趋势，提示了扣带束的微观结构特性与神经发育迟缓和精神分裂症的外显率有关，中线白质结构发育轨迹的显著改变构成了导致精神分裂症和智力障碍风险的常见神经发育异常[36]。22q11.2 缺失综合征 (22q11DS)中25%的患者会出现精神病性症状，可作为研究可能影响精神病病前神经发育的不同风险因素之间相互作用的模型。对101名22q11.2DS患者的纵向MRI数据进行分析发现,与对照组相比，大多数脑白质束的FA持续增加，AD、RD和MD减少，但患者的脑白质发育轨迹没有分歧，这表明精神病的遗传高风险涉及早期发生的神经发育损伤[37]。另一项研究将认知能力下降的22q11DS患者与没有认知能力下降的22q11DS患者(平均年龄17.8岁)的FA进行比较，发现早期认知能力下降与脑白质的微观结构差异有关，提示了与认知能力下降有关的脑结构改变发生在精神分裂症早期[38]。精神分裂症断裂基因1(DISC1)是精神分裂症的主要易感基因之一，其衍生出的蛋白作为细胞膜支架蛋白，用于神经发生、神经元迁移、树突生长和突触维持等过程。该基因的罕见变异t(1;11)平衡易位的精神障碍患者，与家族中的正常对照相比，表现出脑白质完整性的显著破坏[39]。

罕见变异常与神经发育有关，其对精神分裂症患者认知功能的影响可能是通过改变白质完整性来完成的。

6 总结与展望

精神分裂症是一种高度遗传的神经发育性脑疾病，临床表现错综复杂。遗传学研究已揭示了部分易感基因，但是其发病的器质性变化和生物学表型至今依不清楚。已报道的遗传学和影像学研究提示脑白质/髓鞘损害参与了精神分裂症的发生发展。进一步运用神经影像基因组这一前沿热点研究方法，探索基因、神经影像和临床表现之间的内在联系，将有望在精神分裂症的生物学分型和临床诊断方面取得突破性进展，具有重要的科学意义和临床价值。