加拿大情绪和焦虑治疗网络对我国儿童青少年抑郁症的治疗探究

朱云程，薛连学，江茜茜，杜文永，邓丽丽，季海峰

由于在神经发育期独特的脆弱性和不确定性，儿童青少年期(后简称儿少期)人群同普通成年人口相比，对治疗的潜在危害性成为首先要考虑的问题。从发育特点上来说，儿童青少年期分为儿童期和青少年期，体格和智能发育也存在区别[1]，必要时也需要分别讨论。因此，从各种临床推荐的治疗方法中寻找到临床医生和患者都可接受的方式，以平衡治疗收益和潜在风险。由于关于少儿期抑郁症(major depressive disorder,MDD)的研究较少，因此在这些人群中治疗建议的置信度可能会低于普通成年人。以下各节结合国内情况概述了儿童和青少年的治疗方案和面临的挑战。每个建议都包括使用指定标准的每个分级治疗推荐的证据水平(表1)[2]。 加拿大情绪和焦虑治疗网络(the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT)证据等级水平反映了荟萃分析在评估某项治疗的重要性。

表1 治疗证据等级以及治疗推荐等级分类

2014年调查12岁至17岁的美国青少年中，有11.4%的人在过去的一年中报告过至少1次重性抑郁症发作。最新流调显示12岁以下儿童MDD发生率为1%～2%，13～18岁青少年发生率为2%～5%[3]。大多数随机对照试验评估的是12～18岁青少年参与者对抗抑郁药的有效性。一些研究还结合了儿童(<12岁)和青少年(12～18岁)的不同特点； 建议当针对特定年龄组(儿童或青少年)时，应明确说明[4]。

首先，建议使用标准化的抑郁症筛查工具评估儿少期。在可行的情况下，医务人员应使用半结构化方法对筛查为阳性的儿童和青少年进行诊断评估MDD。鉴于半结构化访谈需要时间和培训，因此可能比较困难，但应尝试(例如，为此目的指定受过培训的人员)。尽管儿少期的MDD诊断标准相同，但出现症状的年龄组可能不同。青少年通常比儿童报告更多的睡眠障碍，但是食欲变化、体质量变化、精神病性症状较少[5]。因此，在选择治疗方法和追踪反应时应考虑患者的年龄。最佳临床实践包括利用各种来源进行诊断和症状严重程度的评估，包括临床访谈和辅助信息(例如来自父母、老师的信息)。支持性临床护理可能减少轻度抑郁发作的症状。支持性方法包括健康教育、无条件积极关注以及生活方式建议(如良好睡眠、合理饮食和适量运动)。

1 心理疗法对儿童青少年抑郁症的有效性

先前的荟萃分析发现，心理治疗(主要指认知行为疗法)具有一定抗抑郁作用[6]。另外，对儿少进行心理治疗的一项系统综述纳入的52个研究(n=3 805)发现，与对照组相比，人际关系疗法在短期和长期方面均具有优势[7]，尤其在短期治疗中认知行为疗法和人际关系疗法更具优势。但是8～12岁儿童心理治疗的结果差异较大，一项纳入10个随机对照研究的荟萃分析(n=523)发现认知行为疗法优于对照组，但是样本异质性较大[8]，更多的临床数据不支持低龄儿童心理治疗可获益。

基于网络在线干预措施应用于儿少心理治疗的有效性评估研究也具有一定临床意义。该干预措施对7～25岁的抑郁症状并没有发现明显改善，只是焦虑有所减轻[9]。网络在线进行认知行为治疗在儿少中存在获得有效性的报道，在缓解抑郁症状方面，特别是在青少年中具有治疗优势[10]。因此，在面对面访谈受条件制约不能进行时，这些干预措施可能是可选择的治疗手段。大多数基于网络在线的干预措施相当一部分有父母和/或老师的参与，以及治疗师的指导。因此，基于互联网的疗法可能更好地被视为治疗干预策略中的一部分，而不是一种独立的方法，可以用不同的心理治疗方法进行尝试。

CANMAT 指南总结了两项Cochrane的荟萃分析，第一项纳入的11项研究(n=1 307)评估了心理疗法和抗抑郁药单独或联合用于治疗6～18岁参与者MDD的有效性，在超过半数的研究对照中，两种治疗之间无显著性差异[2]。认知行为疗法在抑郁症青少年中为药物治疗带来了额外治疗获益，联合治疗短期内减少了MDD所致的功能障碍，这与以往的研究一致。另一项纳入的9个试验的荟萃分析(n=882)评估了心理和药物干预对预防儿童初发后抑郁症复发的有效性，认知行为疗法联合药物治疗在预防青少年因抑郁自杀的研究中，组内也获得了很大程度的症状缓解。经治疗后随访发现，自杀意念组青少年与无自杀意念组症状严重程度相当[2]。

表2总结了MDD的治疗推荐。总之，由于药物治疗和心理治疗在治疗非抗药性MDD的儿童比较中没有明显的优势，因此心理治疗应成为轻度至中度MDD的一线治疗方法。在治疗抑郁症的儿少人群时，应在其他类型的心理治疗之前考虑认知行为疗法和人际关系疗法。

表2 儿童青少年重性抑郁障碍治疗推荐

2 抗抑郁药在抑郁的儿童/青少年中的种类使用推荐

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)是治疗儿童青少年MDD最常用的药物。Hetrick等[11]综述纳入的19项研究(n=3 335)评估了6～18岁MDD患者使用新一代抗抑郁药(SSRI及其他药物与安慰剂对照)的疗效和不良反应。总体而言，抗抑郁药治疗的儿少MDD严重程度评分降低，治疗应答和治疗缓解率均高于安慰剂治疗的患者。氟西汀在儿科患者中优于安慰剂。队列研究分析中，氟西汀是推荐的首选治疗药物[11]。帕罗西汀在该年龄组中未显示出疗效。有证据表明舍曲林可能优于安慰剂，但其效应量较小。西酞普兰对儿童或青少年具有抗抑郁作用，但研究非常少[11]。使用推荐中，先天性长QT综合征的儿童青少年不宜接受西酞普兰治疗，先天性心脏病或肝功能不全者应谨慎使用[12]。

三环抗抑郁药不能用于治疗儿童MDD，只有很少的证据支持其在青少年中治疗的可行性。专家共识不推荐将单胺氧化酶抑制剂用于MDD的儿童及青少年，因为此类药物的评估在该人群中的有效性证据不足。不仅如此，药物使用的不良反应大、无酪胺饮食的管理困难也制约着此药物的临床使用。

总之，如因各种原因无法获得心理治疗，那么在中度以上的抑郁发作期患者可以考虑药物治疗(表2)。在症状评估为重度的，药物是一线推荐治疗。氟西汀是儿少的首选抗抑郁药，而艾司西酞普兰、舍曲林和西酞普兰被作为二线推荐治疗药物。不推荐使用帕罗西汀。三环类及单胺氧化酶抑制剂仅应在难治性MDD中考虑使用。

3 儿童青少年药物治疗的监护管理、用药疗程

美国FDA建议在治疗的前4周内每周对患者进行检查，第2个月起每2周进行一次随访，在治疗12周后监测不良事件/自杀风险[13]。在重度抑郁患者、具有自杀观念的患者以及有家庭冲突的患者中，这种监测尤其重要。加拿大精神病学协会还建议应在儿童治疗的第1个月内至少每周1次安排预约复诊或电话咨询。在青少年开始抗抑郁药物治疗时，初始剂量通常为治疗剂量的下限，并持续至少4周，然后才考虑增加剂量。如果患者在12周后适当的剂量下仅显示部分治疗应答，则应改变现有治疗方案[5]。

关于儿少期抗抑郁药维持策略知之甚少。治疗疗程主要基于成人研究，对于有至少2次抑郁发作或1次严重或慢性发作史的儿少MDD，建议维持治疗1年或更长时间[5]。首发MDD维持治疗策略应持续6～12个月。 抗抑郁药停药应该由缓慢减量开始，减量的时机可选择学业压力较小的时候，比如暑假是个很好的推荐时间窗口。

4 儿童青少年抗抑郁药的安全注意事项

氟西汀是FDA批准的唯一适用于青春期前(8岁及以上儿童)的抗抑郁药。FDA在2003年发布了在24岁以下使用SSRI的警告。其他监管机构，包括中国卫生部也纷纷效仿。Cochrane对新一代抗抑郁药(SSRI和其他药物)的审查发现，自杀相关结局(行为和观念)的中位基线风险从25‰上升至40‰[11]。这些结果与FDA荟萃分析一致，表明新型抗抑郁药使用者的自杀观念/行为增加的风险(没有自杀死亡报告)增加了1.6倍[14]。虽然流行病学数据并未显示大量抗抑郁药的处方与自杀死亡之间的关系[15]。

对观察性研究的系统评价发现，青少年中SSRI使用者的自杀风险更高。考虑到这些都是观察性研究，有可能的解释是使用SSRI的青少年MDD症状更加严重，自杀的风险更高。在认识到使用SSRI带来的风险的同时，儿童青少年抑郁得不到及时治疗的后果更有可能造成伤害。因此，在严密的监护下，SSRI类药物治疗仍然是合适的选择。

5 儿童青少年难治性抑郁症以及共病问题探讨

如果儿童青少年对一线治疗无反应，则应在进行治疗前考虑误诊的可能(例如：双相障碍、共病问题或其他精神障碍[16])，治疗依从性以及社会心理因素都应在考虑的范围中[17]，比如欺凌、猥亵、性别身份问题、家庭矛盾冲突等。

根据青少年难治性MDD治疗研究的结果，在对初始SSRI进行足够的疗程后，应将治疗反应最小(症状严重程度降低<20%)的儿科患者改用另一种SSRI。 尽管此试验的参与者显示文拉法辛与另一种SSRI的治疗应答相同，但对于自杀意念较重的患者，文拉法辛组的自残率更高。因此，此时文拉法辛维持治疗可换用另一种SSRI类药物[18]。对于SSRI治疗抵抗的MDD患者，心理治疗联合药物治疗证实可减少MDD的发作天数，并且具有可行性。

在儿少群体中使用神经刺激疗法和其他方式治疗MDD的证据非常有限。 尽管缺乏大规模的随机双盲对照研究，但重复性经颅磁刺激还是有望成为一种有效的治疗手段[19]。

同样，无抽搐电休克治疗在儿少期的随机对照研究没有出现过，但是其疗效在成人MDD中的使用还是显著的。系列病例报道研究表明，无抽搐电休克治疗可以有效缓解青少年难治性MDD的抑郁症状，但是也有对长期认知、记忆损伤的负面报道[20]。所以考虑到潜在的不良反应，不建议12岁以下儿童使用该方法，只有在难治性抑郁且症状特别严重的患者中谨慎使用。

最后，共病其他精神障碍可能会使治疗复杂化。对于年龄在18岁以下的患者，在精神障碍合并症的情况下，缺乏指导MDD治疗的数据。有限的证据支持氟西汀在患有轻度至中度饮酒障碍和对立症状的抑郁青年中使用[21]。在治疗抵抗的研究中，无论采取何种治疗措施，MDD的缓解都可以大大降低焦虑程度，注意缺陷多动障碍和对立症状[22-23]，治疗儿童和青少年MDD状可能会减轻合并症状。