双相障碍生物节律机制研究进展

刘文，汪作为，黄乐萍

一项全球精神健康调查显示双相障碍影响全球约2.4%人口[1]，因其好发于成年早期，影响在经济中占主导地位的人群，因而对社会造成了巨大的压力。双相障碍的病因还不明确，目前也未能发现明确可用于其诊断的生物标记物。有证据提示生物节律紊乱与双相障碍的病因及发病机制相关，探究睡眠和生物节律以及血液或大脑中相关生物标记物的变化可以推动双相障碍新治疗靶点的研发。在普遍使用的《国际疾病分类》第10版(ICD-10)和美国《精神障碍诊断和统计手册》第5版(DSM-5)中，睡眠-觉醒周期的变化也是双相障碍的诊断条目之一。为进一步阐述双相障碍与生物节律的相互关系，本文将介绍生物节律的概念以及其调节机制，并在此基础上对目前生物节律的评估工具、生物节律调节在双相障碍治疗中的应用与进展进行综述。

1 生物节律及其调节

1.1 生物节律的概念

生物节律是一种生物过程，它显示24 h中生物内在的、可塑的周期过程。生物节律由位于下丘脑前部视交叉上核(SCN)的生物节律起搏器生成，它可以调节生理节律，例如体温、激素分泌、睡眠-觉醒周期以及情绪等的变化。生物节律系统由3部分组成：昼夜节律震荡器，其节律周期大约为24小时；光及其他刺激的输入通道，可使生物节律起搏器与环境的昼夜周期相同步；输出节律，它受生物节律起搏器调节。生物节律是机体固有的，根据每日节律时间的调整，生物节律与环境的白昼/黑夜以及社交/活动周期相同步。

1.2 生物节律的调节机制

视交叉上核起着“生理节律起搏器”的作用，它由一系列复杂的转录-翻译反馈环型网络组成，引导生物钟基因的节律性表达，从而调控睡眠-觉醒周期、进食行为、核心体温、激素的分泌以及代谢等节律性的生理功能。视交叉上核通过调节褪黑素分泌来影响昼-夜循环，最有效的褪黑素标记物是昏暗光线下褪黑素初始分泌期(DLMO)。此外，5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺等神经递质通过调节视交叉上核活动及褪黑素分泌，增加生物节律规律性。

2 双相障碍中生物节律的异常

2.1 双相障碍睡眠觉醒周期异常

睡眠节律紊乱是双相障碍常见的症状，不论其处于双相障碍急性期还是缓解期，甚至在疾病发作前就可观察到。有69%～99%的躁狂患者和最高可达100%的抑郁患者有过睡眠减少，而抑郁患者中还有23%～78%表现为睡眠过多[2]。双相障碍患者的睡眠紊乱可有多种形式，如入睡时间与睡眠总时间延长、觉醒次数增多以及睡眠质量及效率差[3]。双相抑郁的患者睡眠紊乱以早醒和快速眼动睡眠密度增加为主。而躁狂患者则表现为delta睡眠减少以及总睡眠时间减少，在床上清醒时间增加以及快速眼动睡眠间隔缩短。最近有一项研究通过比较双相障碍患者与健康人群的语言智商、注意力以及执行功能来评估认知情况，发现双相障碍伴睡眠紊乱者认知功能明显受损，而双相障碍不伴睡眠紊乱者与对照组则无明显差别[4]。还有团队针对双相障碍缓解期患者的睡眠时长与功能受损情况进行了研究，发现存在失眠的双相障碍患者比无失眠症状的双相障碍患者抑郁症状更严重[4-5]。而对于那些总睡眠时长(TST)过长(>9h)的双相障碍患者来说，TST与语言学习能力以及工作记忆水平呈反比，通过治疗降低总觉醒时间(TWT)与TST后，工作记忆与语言学习能力有所提升[4]。睡眠类型指个体一天中倾向于活动的时间，通常可分为“白天型”和“夜间型”。法国Boudebesse教授研究指出，双相障碍患者的“夜间型”明显高于健康人群或者复发性抑郁障碍患者，尤其是双相I型。“夜间型”患者以年轻人多见，抑郁症状更重，且更易共病其他情况，如焦虑、物质滥用以及吸烟等[5]。关于双相障碍快速循环的研究很少，但基于这些研究发现双相障碍快速循环患者比非快速循环患者更倾向于“夜间型”，并且昼夜节律更紊乱更明显。该研究同样指出，“夜间型”患者睡眠质量更差，并且社会功能也更差[6]。核心体温最低点是最常用的生物节律标记物，它与与睡眠-觉醒周期紧密相关。睡眠规律者的最低核心体温发生在睡眠后期，大约凌晨3～4点。然而睡眠紊乱者的核心体温可能提前或者延迟。有报道称双相躁狂患者体温相提前或延迟的比例与双相缓解期患者以及健康人群相比无差别，但变化的幅度更大。抑郁患者则表现为体温相提前以及体温降低，并且抑郁症状会随着体温的正常化而有所缓解[7]。

2.2 双相障碍激素分泌异常

2.2.1 双相障碍皮质醇异常 皮质醇是目前研究的最多的生物节律标记物。早已证实双相障碍患者垂体-下丘脑-肾上腺轴(HPA)功能异常，目前发现这种异常状态甚至可持续至发作缓解期。健康人群皮质醇分泌清晨达高峰，每24 h为一个周期。而双相障碍患者不论处于何种状态(躁狂、抑郁或缓解期)24 h的皮质醇分泌均显著高于对照人群。2018年Tournikioti通过测量双相障碍患者HPA轴并评估其神经认知情况发现，双相I型患者视觉空间联想的学习、记忆、计划、注意转移以及抑制控制的表现远不及健康人群，且发现皮质醇水平与患者认知水平呈负相关。

2.2.2 双相障碍褪黑素异常 褪黑素是目前广泛使用的生物节律内源性标记物，可通过血浆以及唾液测得，也可以检测其在尿液中的主要代谢物6-羟基硫酸褪黑素(aMT6s)来评估。多项关于夜间褪黑素分泌的研究报道，双相障碍患者夜间褪黑素分泌比对照人群低，甚至双相障碍高风险的个体也存在褪黑素对光照反应过度敏感的现象。另一项研究发现，双相障碍躁狂患者与健康对照以及抑郁患者相比，其褪黑素水平在15:00至19:00期间显著增高，几乎达到夜间最高值的50%，而清晨7:00与之相比又明显降低[8]。正常睡眠类型人群暗光下褪黑素分泌(DLMO)后进入褪黑素分泌的高峰，而双相障碍患者的DLMO相则有所延迟。

2.2.3 双相障碍其他激素异常 抑郁期间可见泌乳素(PRL)分泌相提前以及分泌量降低，而PRL分泌增加则见于躁狂或者轻躁狂前数周以及双相混合和快速循环状态[7]。双相障碍有症状患者还可有甲状腺素、生长激素以及尿液中其他代谢物分泌的异常。此外，睾酮可以通过与细胞内受体结合，调控配体门控离子通道以及与神经递质受体结合来影响神经功能[9]。最近中国的一篇关于首次未治疗双相障碍以及抑郁患者的神经内分泌研究发现，双相障碍患者的睾酮分泌降低，并且与抑郁患者相比，双相障碍患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能更低而下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)功能更高[10]。

2.3 双相障碍生物节律基因异常 基因研究表明双相障碍与一些生物钟的核心基因相关。通过基因组学研究双相障碍及健康人群的成纤维细胞节律性基因的表达程度，发现双相障碍患者来源的成纤维细胞表达的BMAL1、REV-ERBα、DBP、DEC2均低于健康对照人群[11]。CLOCK基因具有单核苷酸多态性(SNP)，它影响双相障碍患者的失眠、夜间活动、症状复发率以及神经心理表现。而PER3、REV-ERBa以及GSK3b基因与双相障碍的早年发病相关[12]。这与观察到的早年发病患者生物节律紊乱更明显相一致。其他与双相快速循环或者疾病易反复相关的生物节律基因还有CRY2、CLOCK、ARNTL2、 TIMELESS以及CSNK1ε。两项关于双相障碍患者睡眠类型以及生物节律基因相关性的研究证实，CLOCK基因3111T/C的变异与夜晚睡眠类型相关，并且PER3中非同义编码的SNP以及CSNK1ε中两个固有的SNP均与夜晚睡眠类型相关。这些发现提示生物节律基因的变化可能是双相障碍患者对于节律变化高度敏感的原因，而这些都可能与疾病的发生以及复发相关。

3 双相障碍、生物节律与免疫的关系

3.1 双相障碍免疫异常 越来越多的证据表明双相障碍与免疫异常相关。细胞因子可通过体积扩散或血脑屏障上活动的细胞因子转运体进入大脑。少突胶质细胞参与神经发生、轴突重塑、突触形成、突触剪辑、突触重塑及细胞死亡的发生，炎症激活可以通过产生细胞因子及神经毒性因子或者减少分泌神经生长因子而干扰上述过程[13]。近来的研究已证实双相障碍与IL-6、sIL-6R、TNF-α、IL-8、TNF-γs、TNF-R1以及CD4+T细胞增加相关，且脑影像学提示炎症水平与脑白质完整性呈负相关[14-15]。Bai等通过比较双相障碍与单相抑郁患者脑影像发现，双相障碍患者在小脑小叶VIII，右壳核，左壳核，右前额叶回，舌回，左中央前回，右梭状回，左距状皮质，右楔前叶、左前颞回，海马，左额上回等12个脑区灰质减少多于UD组，且上述12个脑区灰质体积的差分别与sIL-6R及sTNF-R1水平负相关[14]。因而这些炎性因子可能是双相障碍的潜在标记物。

3.2 生物节律紊乱与免疫异常 生物钟基因与炎症相互作用。实验发现，炎性结肠疾病患者及小鼠的生物钟基因表达下降，且与患者的红细胞沉降率(ESR)以及C反应蛋白呈负相关[16]。研究进一步发现，存在生物节律紊乱的小鼠更易受到炎性的损伤[16]。Griffin等[17]通过小鼠实验发现，生物钟基因REV-ERBα缺乏可导致海马小胶质细胞激活、促炎转录表达增加以及星形胶质细胞增生。外周给小鼠注射脂多糖后则发现，REV-ERBα基因缺乏可促进小鼠海马区神经炎性反应，而当激活该基因后则可抑制海马区神经炎症的发生。此外，Monje 现将小鼠持续置于黑暗的环境(4周)后，小鼠抑郁样表现以及血清IL-6和海马IL-1受体增加，然而敲除了IL-6(NF-KB的靶基因)的小鼠在持续置于黑暗中则未出现抑郁样行为。

4 双相障碍与生物节律以及肠道菌群的关系

4.1 双相障碍与肠道菌群的关系 肠道微生物在人类健康中具有重要作用，发现证实肠道微生物群可以影响神经发育、认知与行为，而行为的变化也可改变肠道菌群的组成，进而导致抑郁样行为[18]。肠道菌群可通过微生物抗原、细胞因子以及前列腺素等多种能穿过血脑屏障的介质激活HPA轴，或通过影响与HPA轴活动相关的回肠皮质酮产物，进而影响双相障碍等精神疾病的发生及症状[19]。2019年胡少华等通过比较喹硫平单药治疗前后的双相障碍患者与健康人的肠道菌群发现，健康人较双相障碍患者肠道菌群的多样性及科属均存在差异，且双相抑郁患者的严重度与菌属丰度密切相关，而喹硫平单药治疗未能影响双相患者肠道菌群多样性。未治疗的双相障碍患者与健康人相比，副拟杆菌、拟杆菌、魏斯氏菌和盐单胞菌的丰度更高，而喹硫平治疗后的患者变形杆菌丰度更高。此外，还有研究指出特定的菌群种属与双相障碍严重度密切相关。粪杆菌属与较好的躯体健康、较轻的抑郁以及较高的睡眠质量相关[20]，而对于抗抑郁治疗无效的抑郁患者则可见粪杆菌属丰度降低[21]。

4.2 生物节律与肠道菌群的关系 肠道菌群与生物节律可相互影响。肠道菌群可通过其代谢物如丁酸盐，多酚衍生物，维生素和胺调节宿主的生物节律，而睡眠、饮食模式也可对肠道菌群产生影响[22]。第3组固有淋巴细胞(ILC3)是炎症、感染以及菌群代谢及合成的主要调节因子，它受光以及大脑中昼夜节律环路的调节[23]。肠道ILC3表达生物钟基因以及ILC3相关转录因子，敲除ILC3的昼夜调节因子Arntl会破坏肠道ILC3的稳态，导致上皮反应受损、菌群紊乱、脂代谢紊乱并增加肠道感染的易感性[23]。肠道菌群定植可影响海马5-羟色胺的浓度，进而影响入睡并调节下丘脑通路及皮质醇的稳态[24]。生物节律的紊乱同样会影响肠道菌群的紊乱。深夜进食会导致外周组织生物钟失调，同时改变肠道菌群的多样性及组成，并改变菌落合成及分解氨基酸的功能[25]。慢性睡眠片段化可导致食物摄入增加以及肠道菌群可逆的变化，进而导致全身及内脏脂肪炎症[26]。此外，Anderson还发现较差的睡眠还与疣微菌门、黏胶球形菌门减少以及认知灵活性下降相关。

5 生物节律的评估工具

(1)睡眠问卷：匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)是广泛使用的自评量表，其评定结果与多导睡眠仪以及体动仪测得的客观数据相一致。研究发现PSQI和清晨综合量表(Composite Scale of Morningness,CSM)的分值与睡眠以及生物节律变化高度相关[27]。清晨型/夜晚型问卷(Morningness-Eveningness Questionnaire)、慕尼黑睡眠类型问卷(Munich Chronotype Questionnaire,MCTQ)以及用于倒班者的慕尼黑睡眠类型问卷(Munich Chronotype Questionnaire for Shift-Workers,MCTQShift)是最常见的用于评估睡眠类型的量表，基于健康对照的研究证实其分值与褪黑素水平以及核心温度所反映的趋势一致，但在患者群体中的效果则尚不清楚。生物节律除了睡眠及睡眠类型，还包括进食、社交(工作、学习、人际关系)、运动情况等等。基于社交环境钟的假说，异常的社交节律可影响生物节律从而导致心境障碍的发生。目前有越来越多的证据证明这些社交活动作为生物节律的影响因素之一，与睡眠障碍息息相关。

(2)神经精神生物节律访谈评估表：神经精神生物节律访谈评估表(BRAIN)是由巴西阿雷格里港医院的双相障碍团队开发的用于评估生物节律紊乱的量表，尤其是针对双相障碍人群。它分为四个模块，共计18项，总共72分，另有额外3项用于了解睡眠主导节律，不纳入积分，分数越高说明生物节律紊乱越明显。该量表包含了睡眠、社交、活动以及进食模式等方面。信效度研究证实了其可行性、内部的一致性以及与PSQI的同效性[28]。Giglio LM通过研究双相障碍人群生物节律紊乱的功能影响发现，BRIAN的分值能单独用于预测双相障碍缓解期患者的功能情况，并且比单独的睡眠评估更有效。

(3)体动记录仪与多导联睡眠仪：体动记录仪(Actigraphy)可记录并整合肢体的运动情况，通常佩戴数天至数周，从而了解评估对象的觉醒及睡眠的时间及睡眠质量，它能提供比自评量表更客观全面的信息。体动记录仪可评估入睡时间、觉醒时间、睡眠潜伏期(SL)、总体睡眠时间(TST)、入睡后觉醒时间(WASO)、睡眠效率(SE)等，但体动记录仪不适用于周期性肢体运动患者。多导联睡眠仪(Polysomnography,PSG)结合了脑电图、眼动图、心电图、肌电图、血氧含量、呼吸及气流情况，是诊断各类睡眠相关呼吸障碍的金标准，同样也可用于评估各类睡眠障碍[29]。

6 生物节律调节在双相障碍治疗中的应用

6.1 心理治疗

6.1.1 人际社会节律治疗 睡眠-觉醒及生物节律紊乱受到社交节律的影响，并且这也可能是情感障碍症状以及抑郁和焦虑症状发作的一条重要通路。这使得社交节律成为了解双相障碍病理生理的重要部分。人际社会节律治疗(Interpersonal and Social Rhythm Therapy,IPSRT)可以促进患者日常生活的规律性，改善社交关系，学会应对悲伤以及解决冲突的技巧，从而使患者在社交环境中充分发挥自己的角色。目前已证实IPSRT可显著缓解双相障碍患者的症状，改善其功能，增加对情感稳定剂的治疗效果以及改善情感发病指数(AMI)[30]。有研究发现，IPSRT通过增加社交节律和减少潜在生活诱发事件，可有效缓解抑郁或轻躁狂症状。

6.1.2 针对失眠的认知行为治疗 针对失眠的认知行为治疗(Cognitive-behavioral Therapy for Insomnia,CBT-I)通过教会患者识别和纠正错误的想法以及行为达到治疗效果。它聚焦于压力和生活方式的管理，让患者学会监测自己的睡眠-觉醒周期以及活动水平，从而决定最佳而且规律的入睡时间。有研究发现，与单纯接受心理教育的患者相比，接受CBT-I的双相障碍患者失眠缓解率明显增加，轻躁狂以及躁狂的复燃率有所下降，并且在随访的6个月中，患者的情绪发作的天数也有所减少[31]。并且CBT-I目前已被专家推荐为双相障碍患者以及失眠的维持治疗。

6.2 时间疗法 时间疗法通过控制作用于生物节律的环境刺激从而达到治疗效果，包括暗疗、光疗、睡眠剥夺疗法以及睡眠相位提前疗法。

6.2.1 暗疗 目前已证实黑暗对于躁狂患者可以起到稳定情绪的作用。视网膜神经节细胞(ipRGCs)含有称之为视黑素的光敏色素，可将光信号传递到视交叉上核。由于ipRGCs可以抑制褪黑素的作用，因此干扰ipRGCs的光线摄入也许对于稳定生物节律有重要意义。ipRGCs对蓝光(波长为400～500nm的光)最敏感，因此通过佩戴眼镜阻挡蓝光达到暗疗的目的[32]。最近北欧有一项佩戴蓝光眼镜作为抗躁狂辅助治疗的研究发现，佩戴蓝光眼镜组的躁狂患者与对照组相比，睡眠效率在第5晚开始明显提升，并且睡眠中断减少，服用安眠药的频率也明显下降[33]。不仅如此，暗疗联合常规治疗还可以在发作早期(前2周)比单独常规治疗更快地缓解患者的躁狂症状，甚至这样的差别在治疗后第3天便有所显现。

6.2.2 光疗 光疗指在一天中适当的时间，将眼睛暴露于适当强度的光线并持续适当时间的治疗。研究发现，正午予以7 000 lux强度的白光持续45～60 min对于双相抑郁患者最有效，与安慰剂组相比能够显著缓解症状并且提高缓解率。最近一项纳入了6个随机对照研究的META分析表明无法证实光疗与对照组相比对双相抑郁患者在抑郁的缓解率、抑郁症状减分率及转躁方面具有明显的差异，但敏感分析则显示光疗在抗抑郁方面具有显著效果[34]。

6.2.3 睡眠剥夺治疗 睡眠剥夺治疗(sleep deprivation,SD)包括完全睡眠剥夺与部分睡眠剥夺。SD对每种抑郁症状均有快速的缓解作用，包括自杀观念以及自杀计划，其效果与注氯胺酮效果类似，这有可能是由于快速抑制谷氨酸能NMDA神经递质所致，尤其是针对内源性抑郁以及双相抑郁，并且1周3次的完全睡眠剥夺导致双相抑郁患者的转相率为4.85%，与安慰剂相当而低于抗抑郁药的15%-25%[35]。此外，最近关于SD用于双相抑郁急性期增效治疗的META分析和系统综述也证实，在药物治疗的基础上联合完全睡眠剥夺(TSD)对于双相抑郁患者的急性期反应起到增效作用，反过来药物对于TSD同样可以起到增效作用[36]。6.2.4 睡眠相位提前疗法 睡眠相位提前疗法(Sleep Phase Advance Therapy,SPA)认为抑郁是由于睡眠-觉醒节律、生物钟以及生物节律互不重合所致。SPA能够增加抗抑郁药物的治疗效果，同时可增加并维持SD的治疗效果。一项比较双相I型缓解期患者的睡眠类型以及睡眠模式的研究发现，服用碳酸锂的患者睡眠效率更高并且睡眠时间更长，尤其是女性[37]。

6.3 运动疗法 运动作为双相障碍的辅助治疗可以改善患者的预后、社会功能及生活质量。一项随访了18个月的前瞻性研究发现，运动的双相患者焦虑、失眠比例更低，而久坐的患者总体功能如自主性、职业功能、认知功能、财务管理能力以及人际关系均更差，其18个月内总体发作及住院次数也更多。Davy Vancampfort等发现每周能运动150 min的精神疾病患者其生活治疗也更高，包括身体、心理、社会及环境等方面。

6.4 药物治疗

6.4.1 碳酸锂 碳酸锂是经典的情绪稳定剂，作为双相障碍发作期与维持期的一线用药，它可能可改善双相障碍患者紊乱的生物节律。研究发现碳酸锂可以延迟睡眠-觉醒相的节律并且促进规律的日常活动，这可能与其影响生物节律相关基因，如NR1D1、PER2、ARNTL以及促进褪黑素的分泌相关[28]。锂盐还可以通过调节GSK3β基因或者以直接或间接抑制信号复合体的方式来调节生物节律。此外，锂盐的治疗可以快速降解Rev二醇受体蛋白酶并激活BMAL1基因，这也可能是锂盐能调节异常生物节律的原因[35]。

6.4.2 褪黑素受体激动剂 褪黑素受体激动剂如阿戈美拉汀和雷美替胺均可通过结合视交叉上核的M1及M2受体起到稳定生物节律的作用。有小样本的基于双相抑郁患者的研究发现，碳酸锂或者丙戊酸盐联合阿戈美拉汀25 mg/d，治疗1周后大约80%的患者症状有所改善。另一项类似的研究显示，碳酸锂或者丙戊酸盐联合阿戈美拉汀25 mg/d治疗6周后64%的患者对治疗应答，当治疗持续到36周时治疗应答的患者可增加至86%，但有一些患者因转躁、转轻躁或者失眠而退出研究[38]。关于雷美替胺的研究显示，双相障碍缓解期伴有睡眠障碍的患者在原有精神类药物上联合8mg/d的雷美替胺，患者的复发率更低，缓解间期更长，并且未发现与药物相关的不良反应[39]。2019年Taro Kishi在系统综述中提出，雷美替胺可以用来预防双相抑郁患者的复发，但纳入研究数量较少。

6.4.3 其他药物 丙戊酸盐以及喹硫平也可以作为双相障碍的心境稳定剂，并能通过改变生物钟相关基因从而调节生物节律。丙戊酸可以改变时相(延长或者提前)，并增加Per2基因节律的振幅。动物实验发现喹硫平可以改变生物钟基因额表达，增加Per1、Per2以及Bmall mRNA的表达[40]。

7 结语

双相障碍是一种易反复、高致残的疾病。目前其病因还不明确，但研究发现其发病与生物节律紊乱有关。生物节律通过基因、激素、神经递质、炎症以及肠道菌群等多方面影响双相障碍患者疾病的发生以及睡眠、社交以及社会功能。生物节律可以通过检测褪黑素、核心体温以及量表来评估，从而利用多种心理、药物及时间疗法改善生物节律，从而达到治疗的效果。今后研究需要深入探究双相障碍发病机制相关的生物节律机制，有望通过生物节律客观指标检测来监测双相障碍病情变化及复发，并开展生物节律调节相关的治疗。